帕金森病合并神经精神症状系列科普（4）---发病相关的神经生物学因素

概述

帕金森病的标志性病理学为皮层下路易小体的出现，其他神经精神症状也有一些相关的神经生物学变化，这些神经生物学变化包括弥漫性路易小体（即前脑、边缘区和新皮质区的路易小体）、纹状体外多巴胺能变化和非多巴胺能神经递质变化（例如胆碱能、5-羟色胺能和肾上腺素能变化）。此外，炎症、肠脑轴功能障碍、小血管疾病和遗传学等因素可能导致神经精神症状的出现。有初步证据表明，帕金森病的单基因型可能在神经精神方面有所不同，GBA突变的患者比LRKK2突变的患者症状更严重，进展更快。

抑郁相关的因素

研究表明抑郁和焦虑可能发生在帕金森病的前驱期。从生物学角度来看，抑郁症可能与大脑皮层下核团和前额叶皮层的功能障碍有关；纹状体-丘脑-前额叶皮质回路和基底节-颞叶边缘回路；脑干单胺类和吲哚胺（即多巴胺、血清素和去甲肾上腺素）系统。遗传学研究发现，SLC6A15、TPH2、84和BDNF85的基因变异与帕金森病抑郁症之间存在关联。研究发现，与黑质、腹侧被盖区和伏隔核中α-突触核蛋白沉积增加、黑质致密部神经元丢失、以及脑功能连通性与EEG和功能MRI的变化有关。脑小血管疾病也可能导致帕金森病的运动和非运动症状。此外，有新的证据表明，微生物组的变化或其他肠道变化可能会导致帕金森氏症的抑郁。

焦虑相关因素

一般人群中的焦虑障碍与恐惧回路和边缘皮质-纹状体-丘脑皮质回路的功能障碍有关。在帕金森氏症中，焦虑的严重程度与恐惧回路的改变有关，例如杏仁核和前扣带皮质萎缩；杏仁核、眶额皮质和海马、纹状体和内侧前额叶皮质、颞叶皮质和脑岛之间的功能连接增强；以及外侧前额叶皮质和眶额皮质、海马和杏仁核之间的功能连接减少。

杏仁核已成为恐惧回路的中枢，该区域与疾病相关的变化（如多巴胺转运体结合减少和路易体或神经轴突病变）可能导致早期帕金森病患者的高焦虑率。帕金森病患者的焦虑也与改变有关。在边缘皮质-纹状体-丘脑皮质回路中，纹状体和前扣带回之间的功能连接减少；纹状体、丘脑和蓝斑多巴胺能和去甲肾上腺素能活性降低；丘脑的5-羟色胺活性降低。

在整个疾病病程中，多巴胺系统的损害可能与焦虑有关，从未接受治疗的新诊断患者的多巴胺转运体活性降低到晚期疾病患者的非运动波动和血浆多巴胺浓度波动。然而，运动和非运动波动之间的关系是复杂的，因为情感障碍和运动症状之间并不总是存在相关性，增加左旋多巴剂量并不能可靠地改善焦虑。其他假说认为，边缘系统的多巴胺能改变或大脑焦虑相关区域（如杏仁核或丘脑）的多巴胺-血清素失衡，会导致帕金森氏病相关的焦虑。

感知和思维障碍相关因素

视觉幻觉提的可能机制是，慢性多巴胺能疗法可导致中脑皮质脂D2和D3受体过度刺激或过敏。胆碱能缺陷和5-羟色胺-多巴胺失衡也与精神病有关，尤其是在主要视觉系统和背腹侧视觉通路中，5-HT2A受体参与其中。广泛分布的边缘、边缘旁和新皮质灰质（包括前额叶皮质）的神经退行性变也与帕金森病精神病有关。研究发现帕金森病认知功能下降与APOEε4等位基因和GBA变异有关。

在病理学、功能成像和电生理学研究的支持下，已经提出了几种模型来解释视觉幻觉的潜在机制。其中包括去传入兴奋性（因去传入而改变视觉联想皮质的兴奋性）、知觉和注意缺陷（同时发生视知觉和注意认知域改变）的模型，和注意控制（减少背侧注意网络的参与，增加腹侧注意网络的参与，并侵入默认模式网络）。脑电图和成像研究表明，与视觉幻觉相关的广泛结构、网络和连通性变化。这些变化包括后部α源活动增加，可能是由于中脑边缘和中脑皮层多巴胺能系统的功能失调，这可能会减少这些系统对顶枕α源活动的轻微去同步效应；丘脑后束中特定的白质束改变，支持帕金森病患者注意障碍和视觉幻觉之间的关联；连接性降低的丘脑网络对整个大脑整合至关重要；和更广泛的皮质受累是视觉幻觉的基础，包括初级视觉皮质和周围区域以及海马。最后，帕金森病中常见的眼病（如视网膜变薄），在评估视觉幻觉的病因时，可能也值得临床考虑。

动机障碍（冲动控制障碍及想相关行为）相关因素

多巴胺过量假说认为多巴胺能治疗改善依赖于多巴胺缺乏的背侧纹状体（即黑质-背侧纹状体通路）的认知能力，但也会损害与冲动控制障碍行为相关的认知能力，这些行为由完整的腹侧纹状体（即腹侧被盖区伏隔核通路）提供支持。冲动控制障碍和多巴胺调节障碍综合征患者似乎不仅改变了腹侧纹状体的多巴胺（D2和D3）受体功能，而且还改变了纹状体外区域（如前扣带皮质）的下游功能。在冲动控制障碍患者中，发现了不一致的证据表明大脑结构发生了改变，和功能成像研究报告了纹状体、扣带回和眶额激活以及皮质纹状体连接的改变。额外的前瞻性研究表明，默认模式、显著性和中央执行网络存在差异；纹状体多巴胺转运体可用性降低；核苷酸多态性（例如，在HTR2A、OPRK1和DDC中）可以预测突发性冲动控制障碍行为。

冷漠相关因素

目前的研究已经在大脑动机产生系统、目标导向行为以及这些系统网络（如内侧眶额皮质、前扣带回皮质和腹侧纹状体）的破坏后产生的影响等方面取得了进展，其中包括帕金森病。行为学研究表明，多巴胺会增加动机行为，但帕金森病中观察到的动机缺陷似乎也涉及非多巴胺激动剂途径（如血清素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和腺苷）。解剖和代谢成像研究及相关研究发现认知缺陷（如执行障碍）患者大脑中边缘回路和前额叶皮质出现中断。

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