2019年心力衰竭治疗进展

欧洲心脏杂志 2020年 第1期 1-17页

2019年心脏病学进展 之 心力衰竭

                     中国医学科学院阜外医院成人外科中心孔博

读书笔记

一、背景：

目前成人心脏外科就诊患者中，合并心力衰竭患者不低于1/3（个人体会），而且还正在呈现出逐渐增高的态势。瓣膜病合并心衰患者，手术后大多心功能会有较为显著的改善，而冠心病合并心衰患者，CABG后心功能改善的幅度有限，有的患者心功能甚至继续恶化，并最终死于心力衰竭。

近些年来，无论是在内科药物，外科手术还是术后康复领域，心力衰竭治疗的理念和手段都有新的进展，动态了解这些进展，并使之成为外科患者中合并心力衰竭者的辅助治疗手段，理应有利于改善患者的远期预后。

二、文献概览：

作为欧洲心脏病杂志2020年的开篇之作，在系统性回顾2019年心脏病学进展时，将心力衰竭的治疗进展作为了开篇之作。可见心衰的关注度之广泛。该篇文章的构成结构如下：前言、流行病学及预防、诊断、充血、年龄和预后、心脏衰竭表型多样性、合并心房颤动、植入式电子设备、合并二尖瓣关闭不全、合并冠状动脉疾病、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的应用、做女人和男人对治疗有不同的反应？、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂、急性心脏衰竭、干细胞治疗、癌症患者心脏衰竭、治疗方案实施情况、康复、心衰恢复后的终止治疗、结论。

全文共21个部分，除前言和结论外，其余每个部分均通过大量临床实验数据的提出与归纳，使我对于心衰治疗的整体认识有了很大的提高。接下来，我将按照原文的行文顺序，以英中混合的方式将每个部分的亮点和要点总结归纳如下，以备日后交流与回顾之需。

1.前言

 2019年，心衰领域进展很大，也令人兴奋。Accordingly, attention is shifting to earlier diagnosis of and intervention for heart failure. 心衰治疗的焦点已经转变为早期的诊断和干预（注：强调了早期，因为新的心衰分型已经有了“射血分数保留型心衰”了）。Patients with type-2 diabetes mellitus (T2DM)  or coronary artery disease (CAD) have a relatively good prognosis unless plasma concentrations of natriuretic peptides are increased, indicating important cardiac or renal dysfunction. 合并2型糖尿病（T2DM）或冠状动脉疾病（CAD） 的心衰患者，在没有BNP显著增加的情况下，有一个相对预后良好。Adoption of a simple ‘Universal Definition’ of heart failure based on natriuretic peptides would facilitate early diagnosis and treatment but lead to an enormous increase in its prevalence and demand upon medical services 心衰的定义将会一元化：即以BNP的升高为定义，这样以来，将瞬间增加大量的心衰患者等待治疗（可怕啊！！）

2.流行病学和预防

  英国的流行病学研究报告，随着高血压和其他冠状动脉粥样硬化危险因素的控制，心衰发病的平均年龄已经提高到了80岁，但这个研究有许多关键数据没法获得，如LVEF等。其他国家母亲啊缺少这方面的报道。
 Mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) are effective antihypertensive agents that also improve the prognosis of patients with heart failure and a reduced (HFrEF) and possibly preserved (adrenomedullin) LVEF.  盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）【注：拜尔公司：Finerenone 非奈利酮】，可以抗高血压，同时可以改善射血分数减低型心衰（HFrEF）患者的预后，同时，“可能”改善射血分数保留型心衰（HFpEF）患者的预后。  Genetic propensity to greater body fat was associated with the risk of developing heart failure in an analysis on 367 703 UK Biobank participants。遗传倾向表明肥胖与心衰进展相关。Although these data suggest links between obesity and the risk of developing heart failure, it is possible that obesity just provokes similar symptoms. 但肥胖可能仅是导致与心衰相似的症状。Once heart failure has developed, obesity is associated with a lower mortality, but this may also reflect earlier diagnosis rather than a protective effect. 一旦心脏衰竭进展，肥胖者死亡率反而低，但这很可能是肥胖患者症状明显，因而心衰得以早期诊断，并不能说明肥胖对于心衰有保护作用。

A report from ‘the Atherosclerosis Risk in Communities’ (ARIC) study confirmed the association between influenza epidemics and hospitalizations for heart failure, reinforcing guideline-recommendations for vaccination 。ARIC研究证实了心力衰竭患者流感流行和住院之间的关系，因此 预防接种的建议在指南得到加强。Women’s Health Initiative Hormone Therapy trials, which randomized 27 347 women to various hormone replacement regimens, showed that they had no effect on the incidence of HFrEF or pEF 妇女激素替代治疗试验，对HFrEF或pEF的发病率没有影响的扩展随访。

The ISCHEMIA trial (presented at the American Heart Association 2019) compared strategies of early coronary revascularization, predominantly percutaneous, with conservative management for stable CAD, some of whom had mild symptoms of heart failure and/or a reduced LVEF. Revascularization did not reduce the risk of myocardial infarction or death but increased the risk of stroke almost four-fold and did not reduce new-onset heart failure over the following 4 years.

ISCHEMIA 研究比较稳定型冠心病患者保守治疗与血液重建治疗（发表在美国心脏协会2019）研究中的部分患者有心力衰竭症状和/或降低LVEF。结果显示血运重建并未减少心肌梗死或死亡的风险却中风的危险几乎增加了四倍，并且在未来4年没有减少新发心力衰竭。

3.诊断

欧洲心脏病学会心力衰竭协会已经提出了HFPEF的诊断新的评分系统。 它的实际效用有待确认。

4.充 血

心衰时存在血液过度充盈，成像技术在以前主要用于评估心房和静脉系统的充血情况，BNP作为标志物。近期，组织的充血情况也可以通过影像来进行评估了，同时adrenomedullin （肾上腺髓质素） 的增加也可以作为生物标志物了。影像学上对于充血的显示和生物标记物一起用于指导充血的严重程度以及预测预后对于成功的治疗将大有帮助。

5.年龄和预后

2002年至2014年之间，新发心衰的预后已显著改善。但在80岁以上的患者中，虽然心因性死亡减少了，但全因死亡并未减少。我们要考虑到其中部分患者可能有HFpEF。The Swedish Heart Failure Registry found that prescription of ACE inhibitors or beta-blockers to patients with HFrEF aged >80 years was associated with a lower mortality. 年龄大于80岁的心衰患者应用ACEI类药物和beta受体阻滞剂死亡率更低。MRAs exerted a similar reductions in mortality (by about _25%) for patients with HFrEF above and below age 75 years but benefit was less certain for HFpEF. 盐皮质激素受体拮抗剂对于HFrEF患者可降低死亡率，但对HFpEF收益证据不充分。

6.心衰表型的多样性

European Society of Cardiology (ESC) 指南定义 LVEF<40% ef="">_40% 定义为射血分数保留型心衰 （HFpEF）, 包括 mid-range 或mildly-reduced (HFmrEF) 射血分数轻度减低心衰, normal (HFnEF) 射血分数正常心衰，以及射血分数超常心衰 supra-normal (HFsnEF) LVEF。无论是否诊断心衰，当EF为60-65%时全因死亡率最低，甚至比射血分数超常心衰的死亡率都低(图1)。

图1

7.房 颤

如果将HFpEF也计算在内的话,半数以上的心衰患者合并房颤。对于房颤的治疗采用节律控制还是室率控制一直存在争议。In practice, the strategy needs to be tailored to the patient. When AF is the driver of symptoms and worsening cardiac function, restoration of sinus rhythm might be appropriate but when AF reflects the progression of underlying cardiac dysfunction, it may not 在实际治疗中，采用何种策略是引人而异的。如果房颤导致了症状加重和心功能降低那么节律控制更合适，如果没有上述情况，AF是潜在的心功能异常的表现，那么节律控制就不是很必要了。有症状的新发房颤和阵发房颤，为改善症状，有必要恢复窦性节律，而对长期房颤和心房显著扩大的病人，恢复窦律的可能性则较小。A meta-analysis of RCTs of rate vs. rhythm control included four trials (n= 2486) comparing pharmacological rhythm to rate control found no difference in mortality or thromboembolic events but an increase in hospitali-zations, often due to recurrent AF, in the rhythm control group。节律与室率控制的随机对照试验的荟萃分析发现死亡或血栓栓塞事件没有差异，但节律控制组因反复AF住院率更高。

8.植入式电子设备

对高耗能设备的心脏衰竭的角色的争论仍在继续。CRT-起搏和CRT—D的RCT 实验正在进行之中。An individual patient-datameta-analysis confirmed a reduction in sudden death with MRA 另有研究报道 MRA可以减少猝死的发生。

9.合并二尖瓣返流

 COAPT建议 经皮放置二尖瓣夹可以降低功能性（继发性）关闭不全降低发病率

和死亡率，在美国的医疗环境下，可以中等程度的降低成本。MITRA.fr的

两年的随访研究表明经皮二尖瓣治疗没有任何好处。 这种明显差异的可能解释应该是左心室功能障碍与二尖瓣关闭不全严重程度是否成比例。当反流与左心室功能障碍的严重程度不相称，返流可能会加重心功能恶化，这时矫治返流可以改善预后。但当反流程度左心室功能障碍的严重程度相匹配是，固定二尖瓣关闭不全可能不太有用，因为心肌功能障碍的在驱动的疾病进展。当然这个概念很简单和合理的，但在实践中的应用可能是困难的。正在进行的RCT研究可能会对如何选择患者提供帮助。

10.合并冠状动脉疾病

在COMPASS研究中（ N = 27 395），5902例CAD合并窦性心律和心力衰竭的诊断（主要HFPEF）被随机分配他们阿司匹林100mg /日，利伐沙班5mgBID或阿司匹林+利伐沙班2.5mgBID。该研究因阿司匹林+利伐沙班组合与单用阿司匹林相比，早期可以得到主要终点获益而提前终止。进一步分析表明冠脉事件可能是HFPEF死亡的重要驱动力。然而，对于患者HFrEF患者，加用利伐沙班2.5mgBID抗血小板治疗没有改善总体预后近期出院，这表明，对于病情稳定的CAD和更严重的心力衰竭，住院和死亡是由于日益恶化的心脏衰竭，抗血栓治疗的影响不是很大。

图2：利伐沙班2.5mgBID+阿司匹林100mg /日与单用阿司匹林在COMPASS-HF稳定CAD，窦性心律和心脏衰竭（主要是心脏衰竭与射血分数）进行比较。

11.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）

sacubitril/valsartan （商品名: Entresto 诺欣妥）在射血分数减低的HF中，相比 依那普利 可降低NT-proBNP，减轻心肌损伤和应激，轻度减少左室收缩末期和舒张末期容积，在EF值变化方面和主动脉硬度改变方面差别不大。sacubitril/valsartan 与 缬沙坦 在功能性二尖瓣返流合并心衰（EF 25%~49%）的效果提示sacubitril/valsartan在减轻二尖瓣返流和缩小左室舒张末期容积和左房容积方面效果更好，但在增加EF值方面效果相似（2.5%）。在射血分数保留型HF，与缬沙坦相比差别不大。

12.女人和男人对治疗有不同的反应？

An analysis of 12 058 patients with HFrEF in two large trials found that women had more severe symptoms, similar LVEF but a substantially better prognosis than men, even after adjusting for key prognosticvariables including aetiology and NT-proBNP。有研究提示相同EF情况下，女性较男性的症状更明显，但预后更好。但经过多项临床试验最终的结论是 造成这一结论可能是因为男性往往比女性患者的体积更大，其结果是在相同肾脏肌酐清除率的情况下，女性血浆内残留的血药浓度更高，因此只需要更少的药物就能达到相同的效果。

13.Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors

钠-葡萄糖协同转运蛋白蛋白-2（SGLT2）主要发现于近端肾小管，其他器官

分布较少。SGLT1在肠道和心肌含量丰富。SGLT2抑制剂（SGLT2i）引起糖尿，

改善血糖，这导致了他们开发用于治疗2型糖尿病和渗透性利尿，导致血浆容量的减少。 SGLT1抑制剂减少肠道对葡萄糖的吸收，可引起腹泻，但可能对心肌能量利用有良好的效果。大多数SGLT2i是高度选择性的， 包括达格列净（dapagliflozin）和恩格列 （empagliflozin,），但索格列净（sotagliflozin）选择性较差。

DECLARE研究：

图3：达格列净与安慰剂相比在2型糖尿病患者的射血分数减少型心衰，射血分数保留型心衰，以及没有心衰的 DECLARE研究。

DAPA-HF 研究

图4：达格列净与安慰剂相比在射血分数减低型心衰合并或不合并2型糖尿病的效果。

14.急性心力衰竭

关于重组人松弛素-2（serelaxin）的两个大型随机对照试验未能证实原RELAX-AHF试验的结果。。这么多的短期干预措施对AHF的失败可能反映了失败的治疗理念，无效的干预，或问题的试验设计。

15.干细胞治疗

干细胞心肌内注射并不能帮助患者撤除左心室辅助装置。

16.癌症患者心力衰竭

  癌症患者的新的治疗手段的心血管毒性问题目前正在引起广泛的关注。而且存在心血管病理性基因突变的患者相比那些没有肌联蛋白基因突变的人可能更容易出现化疗给药后心功能不全。预防性使用肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮拮抗剂和β受体阻滞剂研究确定了22个相关的随机对照试验，其中最大的只有206例，但临床疗效没有令人信服的证据。

17.治疗的实施

出院后的药物治疗方案，以beta受体阻滞剂为例，在欧洲和美国都有很大差异，这种差异将导致预后不同。但出院后的追踪随访干预可能在起初的3个月效果好，其后就效果不明显了。造成这一现象的原因是多方面的。

18.康 复

基于运动康复治疗可以改善患者的幸福感和运动能力，降低心脏衰竭有关的和各种原因住院治疗，但是，可能不会降低死亡率，尽管可能提高治疗的依从性。最好还有最符合成本效益的服务模式是积极研究的课题。

19.姑息治疗

吗啡缓解患者的慢性肺部疾病，但心脏衰竭的患者数据不多。45例患者的RCT研究未能证明吗啡给HFREF或HFPEFNYHA心功能III级患者带来重要的临床益处。

20.心衰恢复后终止治疗

心衰患者康复后终止治疗，总的来所，需要十分谨慎。

21. 结论

在心脏衰竭的理解和管理上，过去一年已经取得了很大的进步。新的争论和新的证据挑战许多老的假设。与以往一样，有些人会抗拒进步，别人也会接受它。各位读者，必须帮助我们的专业和患者发现率性热情和诊断和治疗的惯性之间的正确平衡。

三、核心收获

1. 了解的目前新的心力衰竭的分型和诊断标准

2. 了解了在常见合并症（房颤，二尖瓣返流，冠脉疾病，糖尿病）治疗的新的循证医学证据和治疗方法

3. 了解了心衰治疗领域多个新药的应用情况，主要包括：

  盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

【注：拜尔公司：Finerenone 非奈利酮】

  血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）

【注：sacubitril/valsartan 诺华公司： Entresto 诺欣妥】

钠-葡萄糖协同转运蛋白蛋白-2（SGLT2）抑制剂：

达格列净（dapagliflozin） 百时美施贵宝和阿斯利康公司  （安达唐）

恩格列净（empagliflozin,）德国勃林格殷格翰药业有限公司 (欧唐静)

索格列净（sotagliflozin）  诺华公司

重组人松弛素-2（serelaxin）诺华公司