早产儿支气管肺发育不良的防治

近年来，随着产前糖皮质激素、出生后肺表面活性物质(PS)及早期无创辅助通气等应用，早产儿存活率上升，但支气管肺发育不良(BPD)发生率也逐年增高，且经典型BPD发生率明显下降，而以肺发育停止及肺微血管发育不良为主要特征的新型BPD发病率逐年增高。BPD患儿不仅早期病死率高，存活者再住院率高，而且反复呼吸道感染、喘息等呼吸系统疾病及晚期神经系统发育障碍的发生率亦高于正常早产儿，严重影响早产儿存活率及生活质量。

1定义经典型BPD最早由Northway于1967年报道，其临床特点：

(1)原发疾病均为严重的早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)；

(2)胎龄和出生体重相对较大(平均胎龄34周、出生体重2.2kg)；

(3)出生后即出现严重低氧性呼吸衰竭，常需80%～100%浓度氧及高气道压(20～40cmH2O，1cmH2O＝0.098kPa)的机械通气，并且持续用氧时间超过28d；

(4)病死率较高，可达67%。

NorthwayBPD病理分类：

第1期(生后1～3d)：肺泡及间质水肿明显，肺透明膜形成，肺不张，支气管黏膜坏死。

第2期(生后4～10d)：广泛肺不张，周围代偿性肺气肿，支气管黏膜广泛坏死、修复。

第3期(11～30d)：肺不张、代偿性肺气肿病变加重，广泛支气管和细支气管结构变形、增生，间质水肿，基底膜增厚。

第4期(>30d)：纤维化为主，肺泡肥厚及气道黏膜变形、肺实质纤维化、局限性肺气肿。X线片主要特点为肺的不匀质性改变，表现为肺充气过度、肺不张、囊泡形成或间质气肿并存，严重伴肺动脉高压者可见肺动脉干影。

Northway根据病理分期，将胸部X线片影像改变分为：

Ⅰ期：双肺野呈磨玻璃状(同RDS改变)；

Ⅱ期：双肺完全不透明，透过度明显降低(即"白肺")；

Ⅲ期：双肺野密度不均，可见线条状或斑片状阴影间伴充气的透亮小囊腔(纤维化早期)；

Ⅳ期：双肺野透亮区扩大呈囊泡状，伴两肺结构紊乱、有散在条状或斑片影以及充气过度和肺不张。

随着早产儿管理水平及NICU救治技术不断发展，Northway所描述的严重经典BPD已很少见，更为常见的是一种轻型BPD，即新型BPD。其临床特点为：

(1)患儿通常是出生体重<1000g，胎龄<26周的极不成熟早产儿，少数见于因伴有严重疾病(如先天性心肺疾病、败血症、膈疝等)在出生数周内需机械通气、高浓度氧的足月儿。

(2)主要原发疾病不再是RDS。患儿出生时无或仅有轻度肺部疾病，不需给氧或仅需低浓度氧，而在住院期间逐渐出现对氧需求增加及进行性呼吸困难，需提高氧浓度甚至机械辅助通气才能维持正常血气及血氧，并且持续用氧时间超过纠正胎龄36周。病理改变以肺发育停止及肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目减少、体积增大、肺泡结构简单化，肺微血管形态异常，而肺泡和气道损伤以及纤维化较轻。X线片改变不典型，特征性不强，仅表现为肺过度充气和肺纹理轮廓模糊，偶见小泡状影；而轻型病变X线片常无明显改变，或仅见磨玻璃状改变。

但近年来，有学者提出"医源性BPD"，即患儿最初X线检查未发现肺部感染、肺不张、严重肺水肿等异常，而肺脏超声或CT尚未普及，患儿因此长期处于吸氧治疗中，而去除上述原因后，患儿对氧依赖随之消失或程度显著减轻。因此，建议对BPD的诊断标准予以修订完善。

2危险因素

BPD发病机制尚未明确，病因及相关危险因素甚多。目前研究认为BPD的发生是多种因素综合作用所致，在基因易患性的基础上，宫内和出生后的多重打击(呼吸机容量伤、氧毒性、肺水肿、脓毒症等)引起炎症因子的级联反应，对发育不成熟的肺引起损伤，以及损伤后血管化失调和肺组织异常修复。

2.1基因及遗传易患性

有研究报道，33%出生后肺部病变严重、持续机械通气和高氧暴露下的早产儿并没有发展为BPD，而17%出生14d内无需用氧的早产儿最终会发展为BPD，提示BPD的发病可能存在个体差异，与基因易患性有关。且有哮喘或气道反应性疾病家族史的早产儿BPD发病率较无相关病史的早产儿高。Carey等研究发现，男性可能是早产儿BPD发生的独立危险因素，这可能与雄激素对肺发育的抑制作用相关

2.2早产和肺发育不成熟

临床流行病学研究显示，BPD绝大多数发生在早产儿，且胎龄越小、出生体重越低，BPD发生率越高且程度越重。加拿大新生儿网络报道，胎龄小于25周幸存婴儿BPD发生率为28.1%，而胎龄为29～32周BPD发病率仅4%。国内研究显示胎龄<28周、～30周、～32周、～34周、～37周的早产儿BPD发病率分别为19.3%、13.11%、5.62%、0.95%和0.09%。美国儿童健康与人类发展研究所研究发现，胎龄23周与28周存活早产儿的BPD发病率分别为73%和23%，而其中发展为重型BPD的比率分别为56%和8%。上述研究表明，胎龄越小，BPD发生率越高。

2.3机械通气

大量研究证实，早产儿BPD发生与机械通气密切相关，机械通气参数越高、通气越长，BPD发生率越高。Mokres等发现，机械通气时过大的潮气量和过高的气道压可直接损伤气道和肺泡上皮细胞，加重肺泡渗出，破坏肺的结构，发生肺泡融合和肺气肿。未成熟肺过度膨胀可使毛细血管内皮细胞、上皮细胞和基底膜产生严重裂缝，导致严重的机械性损伤。有学者报道，机械通气时间是发生BPD的独立危险因素，尤其是通气时间超过7d以上。此外，高氧暴露也可引起肺水肿、炎性反应、纤维蛋白沉积以及PS活性降低，同时引发氧自由基增多，进一步加重炎性反应，导致早产儿BPD。大量研究显示，早产儿吸氧浓度越高、时间越长，BPD发生率越高。

2.4感染

产前宫内感染能够产生大量的炎性介质，引起前列腺素水平增高，导致胎儿肺部发育受阻，诱发早产。出生后进一步引发炎症反应瀑布，使气道、肺血管及间质损伤加重，因此，宫内感染可能是BPD的重要危险因素。此外，宫内巨细胞病毒感染会导致全身多脏器损伤，累及到肺脏，引起肺部发育障碍，生后肺损伤持续存在，最终发生BPD。

由于早产儿抵抗力低，免疫功能不足，生后也易发生肺部感染，促发肺部炎症反应，加重肺损伤。且反复感染不容易撤离机械通气，延长机械通气时间，进一步加重氧化应激及肺损伤，导致恶性循环，这些均与BPD的发生有关。

2.5动脉导管未闭(PDA)

近来研究表明，PDA是BPD发生的危险因素。由于PDA发生严重左向右分流，导致肺充血、水肿，左向右分流持续存在，进一步导致肺血管损伤，肺动脉高压、右心室负荷加重，加重肺部炎症反应。同时，PDA分流量较大者撤机更加困难，致使长时间依赖机械通气。研究显示，早产儿PDA分流量越大、持续时间越长，BPD发生率越高，病情越严重。

2.6子痫

有研究显示，先兆子痫也是BPD的独立危险因素。对1988年至2009年于瑞典出生的106339例早产儿的队列研究发现子痫前期是BPD最强的危险因素。但也有研究不支持，如O′shea等对753例早产儿研究发现，其中138例(18.3%)是母亲子痫前期，但与BPD的发生无明显相关性，调整混杂变量后仍无明显相关性。因此，子痫前期与BPD的关系尚存争议。

2.7其他

研究发现，BPD患儿对肾上腺皮质激素的反应性降低。由于皮质醇能够有效抑制炎症反应，肾上腺功能相对不全可通过促发肺部炎性反应诱导BPD发生。营养对于肺的发育和成熟有一定作用，营养不良严重影响患儿肺功能。此外，出生输液不当导致肺间质性肺水肿及肺动脉高压、败血症、贫血、胃食管反流、维生素缺乏，以及母亲高龄妊娠、妊娠次数多及母孕期体重增长少等，亦增加了BPD易患性。

3防治

3.1产前预防

3.1.1预防早产

对具有早产危险因素(如孕期负性事件，包括与家人发生争吵、夫妻感情不好、工作不顺利或者工作、生活环境差、发生意外不幸等，孕期吸烟或吸二手烟，胎膜早破，妊高征，前置胎盘和臀位等)的孕妇应提前给予适当的保护性措施，并应该转运至具备新生儿抢救经验的围产中心，产前予适当糖皮质激素治疗。研究表明每周注射17α-己酸羟孕酮可以降低高危产妇的早产及新生儿相关并发症(如颅内出血、坏死性小肠结肠炎、对氧需求等)的发生率。对于胎龄较小的早产儿，产前应用糖皮质激素可以通过加快PS成熟，促进肺组织发育，降低新生儿RDS的发生率，从而减轻相关肺部疾病。

3.1.2产前感染防治

对孕周<37周胎膜早破的孕妇应给予抗生素治疗，以减少早产的发生。

3.2出生后防治

3.2.1INSURE技术

外源性PS替代治疗已被公认。近年来，INSURE技术(即早期进行气管插管-PS-拔管使用CPAP)被应用于临床，并取得了一定的疗效。有研究显示，出生体重<1500g的RDS患儿，INSURE组较机械通气组的气胸、肺出血、病死率及需要氧气支持时间等均明显降低。另一项研究回顾性分析633例极低出生体重儿应用INSURE技术或联合CPAP治疗，发现INSURE联合CPAP组BPD发生率比插管使用PS但未及时拔管、未使用CPAP组降低43%，同时机械通气、利尿剂和氧气的使用率均降低。在出生后1周，CPAP可改善呼吸系统预后，包括提高存活率和撤机率，降低机械通气平均使用天数及BPD的发病率和病死率。CPAP也可降低早产儿视网膜病变，但脑室出血发生率增加，与对照组比较差异有统计学意义。

3.2.2营养支持

BPD常见于出生体重低、胎龄小的早产儿，而这类患儿由于缺氧、电解质代谢紊乱、摄入不足、能量消耗增加等常伴有营养不良，故保证充足的能量供应，维持电解质及微量元素平衡，可以增强机体抗感染、抗氧化能力，有利于呼吸系统正常发育。维生素A具有维持呼吸道上皮细胞结构及功能的重要作用，Meyer等研究发现，早期大剂量补充维生素A能够降低早产儿BPD的发生率，但目前尚未将预防或治疗早产儿BPD纳入维生素A的药物适应证。

3.2.3激素

糖皮质激素因其具有强大的抗炎作用，是最早用于预防和治疗早产儿BPD药物之一。Yeh等对265例极低出生体重儿研究表明，气管内应用PS及布地奈德可显著降低BPD及病死率，而未见直接不利影响。但鉴于糖皮质激素的多种不良反应，如高血压、感染、生长不良、消化道出血等，目前美国、加拿大及欧洲发布的早产儿应用指南均不推荐早期常规使用激素治疗。有研究表明地塞米松全身应用会增加脑性瘫痪的风险。目前建议对出生后撤机困难及可能发展为BPD的早产儿可应用小剂量地塞米松，且需要对神经系统发育进行长期随访。

3.2.4咖啡因

为甲基黄嘌呤类药物，可能通过减少患儿对呼吸支持的需求，从而减少早产儿BPD发生。有研究报道，对2006例出生体重为500～1250g活产可随访的新生儿随机分组，与安慰剂组比较，使用咖啡因组气管插管、正压通气及氧疗时间可缩短1周，在矫正胎龄36周时BPD发生率明显降低，且在纠正月龄18个月时患儿死亡、残疾、神经系统不良结局发生率亦低于安慰剂组。另一项研究也显示，矫正胎龄18个月龄时，咖啡因组病死率及神经感觉功能障碍发生率明显减少。上述研究结果提示，早期使用咖啡因对早产儿肺和脑均有保护作用。欧洲一项研究发现，早期使用咖啡因(生后2d内)较晚期使用(生后3～10d)，BPD的发生率由36.1%升至46.7%。但也有研究发现，咖啡因可能加重胃食管反流，早期使用可能增加坏死性小肠结肠炎风险，因此，咖啡因开始使用的最佳时间仍需进一步研究证实。

3.2.5控制感染

大环内酯类抗生素对治疗慢性肺部疾病有一定疗效。阿奇霉素参与炎症反应，并能清除自由基、抑制中性粒细胞的迁移、抑制多种促炎因子，对解脲脲原体亦有良好效果。但有研究报道给予红霉素、阿奇霉素治疗并不能降低BPD发生率。一项应用克拉霉素的随机对照研究显示，研究组BPD发生率2.9%，明显低于安慰剂组36.4%。但确切的疗效仍有待于进一步研究。