侵袭性垂体腺瘤一例病例报道并文献复习

侵袭性垂体瘤是垂体腺瘤中的一种特殊类型，其在病理组织学上表现多为良性，但生物学行为类似恶性，呈侵袭性生长，容易侵犯周围组织及结构，并向颅底、海绵窦生长，因此被认为是介于非侵袭性垂体瘤与垂体腺癌之间的肿瘤。临床上主要依靠影像学检查、术中探查和术后病理结果综合判断明确诊断。我院最近收治了一例侵袭性垂体泌乳素（PRL）瘤患者，现报道如下。上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科张维天

1.病历资料

患者男性，65岁，因“反复头晕头痛、鼻出血2年余，加重4天。”入院。查体：神志清晰，精神稍萎，无皮肤潮湿，左侧上睑下垂，眼球固定，左侧直接对光反射，间接对光反射欠灵敏，左侧瞳孔直接3mm，右侧2mm，颈软，气管居中，右侧甲状腺I°肿大，质软，左侧甲状腺I°肿大，质软，两侧甲状腺对称，活动度好，无压痛，无震颤，无血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，无胫前粘液性水肿，双膝反射正常，病理征阴性。

图1，术前肿瘤侵犯广泛

2017-08-25副鼻窦增强MRI：蝶鞍-蝶窦-斜坡区域信号异常，建议鞍区检查

2017-08-26眼眶CT：1.鞍区、蝶窦及右侧鼻腔软组织肿块，骨质破坏，双侧视神经骨性管道局部狭窄，考虑侵袭性肿瘤病变可能2.副鼻窦炎。

2017-08-28垂体增强CT：鞍区、蝶窦及右侧鼻腔软组织肿块，骨质破坏，周围软组织肿胀，眼球密度均匀，两侧视神经未见明显增粗，各眼外肌密度均匀，未见明显肿胀，周围脂肪间隙清晰。

2017-08-30垂体增强MRI：鞍区可见一个异常信号影，呈T1W等高信号，T2W高信号，位置居中，向上生长，通过鞍隔呈“腰身”切迹，压迫鞍上池，并包绕海绵窦，病灶信号不均匀，其内可见T1W稍高信号，T2W低信号，视交叉轻度上抬，增强后病灶边缘轻度强化，边界欠清，信号欠均匀，枕骨斜坡受累及，双侧海绵窦包绕。

血常规：WBC7.7x 109/L,Hb 145 g/L,Plt227 x 109/L；

检验指标（参考值范围）（单位）

术前（2017-08-29）

术后（2017-09-11）

总T(参考值1.23〜3.39)（nmol/L）

0.83

0.81

T4(参考值54〜174)（nmol/L）

50.40

56.98

FT3(参考值3.5〜6.5)（pmol/L）

2.73

2.59

FT4(参考值10.2〜31)（pmol/L）

11.81

9.51

TSH(参考值0.35-5.5)（IU/L）

0.40

＜0.005

抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）（KIU/L）

11.61

＜10.00

抗甲状腺过氧化物抗体（TPOAb）（KIU/L）

15.77

12

甲状腺球蛋白（ug/L）

33.11

7.16

FSH（mIU/mL）

7.32

＜0.3

LH（mIU/mL）

0.66

＜0.07

PRL（ng/mL）

＞4240

514.79

孕酮（ng/mL）

0.95

2.25

睾酮（ng/dl）

1.32

2.46

ACTH（ng/L）

＜1

＜1

皮质醇（ug/dl）0am 8am 4pm

1.59，1.34，1.92

4.30，1.27，1.99

GH（ng/L）

0.16

＜0.03

患者诊断明确，有反复头晕、头痛；影像学检查提示侵袭性垂体腺瘤可能大，激素水平提示垂体前叶功能减退；已有视神经受侵症状，应手术治疗挽救视力等功能。肿瘤呈侵袭性生长，包绕海绵窦，手术风险极大。完善术前准备，全麻下行鼻内镜下经蝶窦垂体瘤切除术、颅底肿瘤切除术，鞍底骨质部分缺如，肿瘤样组织波及海绵窦外侧，在保留海绵窦、颈内动脉的情况下，切除肉眼所见肿瘤组织。

图2，肿瘤全部切除

图二：术后影像学改变

术后病理：（右侧鼻腔及后鼻孔上方）侵袭性非典型性垂体腺瘤（结合影像学，病变累计垂体及鼻腔）伴大片凝固性坏死，细胞轻度异型，部分细胞有核仁。肿瘤侵犯神经。请注意随诊。免疫组化结果：肿瘤细胞CK（+），CAM5.2（+），CgA（灶+），Syn（+），CD56（+），NSE（+/-），Ki67（2％+），CD99（+），Desmin（-），SOX10（-），S100（少+），GFAP（弱+），LCA（-），EMA（-），P53（-），ACTH（-），TSH（-），FSH（-），hGH（-），LH（-），PRL（+/-）

2017-09-05垂体增强MRI：鞍区术后改变，筛窦、蝶鞍内异常信号，T1W低信号，T2W高信号，增强扫描边缘可见强化，垂体显示不清，垂体柄向右移位，视交叉未见明显异常。右侧前额叶小类圆形异常强化灶。

患者术前PRL升高明显异常，术后激素水平下降，结合影像学及病理免疫组化提示侵袭性垂体PRL腺瘤，故患者诊断明确。

2.讨论

侵袭性垂体瘤在耳鼻咽喉头颈外科临床上并不多见，其好发年龄为20~59岁，病程1个月至13年，约占垂体腺瘤的10%。临床表现根据肿瘤类型及侵犯部位不同可各不相同【1】，结合我院本例患者病例，可见垂体腺瘤因垂体或靶腺功能亢进可导致相应的症状出现，如PRL瘤在男性可出现性功能低下，在女性表现为闭经、泌乳等；而根据肿瘤侵犯不同部位导致的占位病变，也会出现不同的临床表现：如压迫视神经时，则引起视力下降甚至失明、偏盲等，以及眼底视盘原发萎缩等症状；肿瘤向上侵犯海绵窦则会引起海绵窦综合征，导致相邻颅神经麻痹，患者出现上睑下垂，眼球固定，瞳孔散大，直接对光反射，间接对光反射欠灵敏。另外，如肿瘤内出血坏死导致垂体卒中或垂体梗死时,可出现突发性剧烈头痛,伴剧烈单眼或双眼疼痛及视力急剧下降，呈蛛网膜下腔出血症状，严重时可引起嗜睡甚至昏迷。

3.影像学特征及诊断

在影像学上，Knosp等【2】根据垂体瘤冠状位MRI表现提出分级如下：0级：海绵窦未受侵，肿瘤局限在颈内动脉内侧壁连线内；1级：肿瘤位于颈内动脉中央连线，内侧静脉丛受侵已消失；2级：肿瘤位于颈内动脉外侧壁连线内侧，内侧和上方或下方的静脉丛已消失；3级：肿瘤长到颈内动脉外侧壁连线外，突到海绵窦外，海绵窦内各静脉丛将消失，海绵窦外侧静脉丛也可消失，可见外侧壁隆起；4级：海绵窦内颈内动脉被肿瘤包裏，各静脉丛消失。3，4级定义为海绵窦侵袭性垂体腺瘤。

另外还有Hardy-Wilson分级，其中Hardy分级1级：肿瘤直径在10mm以内，鞍内生长；2级：肿瘤向鞍上伸展达10mm，充填了鞍上池；3级：肿瘤向鞍上扩展10-20mm,使第三脑室上抬；4级：肿瘤向鞍上扩展20-30mm，充填了第三脑室前部；5级：肿瘤向鞍上扩展>30mm,达侧脑室室间孔，常合并梗阻性脑积水。1级为微腺瘤,2、3级为大腺瘤,4、5级为巨大腺瘤。Wilson分级包括0：无；A：进入鞍上池；B：第三脑室前隐窝消失；C：第三脑室底完全移位，鞍旁扩展；D：颅内(硬脑膜内)；E：进入海绵窦内或下方(硬脑膜外)。侵犯/转移：鞍底完整，蝶骨破坏，远处转移。

侵袭性垂体瘤目前采取结合病史查体、术前影像学检查（CT及MRI等）以及手术中所见，再根据术后的病理结果进行的综合诊断。

4.治疗

侵袭性垂体瘤的首选治疗方式为手术治疗,手术以尽量全切或大部分切除肿瘤，阻止肿瘤继续侵犯邻近组织，解除肿瘤对脑组织、视神经、视交叉及其他重要重要血管神经的压迫为目的。根据肿瘤的大小、与周围结构的关系及侵袭范围和方向，手术入路也不尽相同。随着内镜技术的飞速发展，鼻内镜下经蝶窦入路的方式日益成熟。内镜具有视野下术区病变图像放大清晰，配合内镜精密的操作器械，可达到颅底肿瘤组织最大程度切除的优势。上述报道病例即为内镜影像导航下经鼻-蝶窦入路完成，术中配合使用0°、70°鼻内镜、低温等离子射频消融技术以及术中影像导航技术，以帮助手术的顺利进行。此手术方式最常见的并发症是脑脊液鼻漏，术中应尽量保护鞍隔蛛网膜，对一些鞍隔缺损、体积大、广泛浸润生长的肿瘤，术中很难避免撕裂蛛网膜,若术中已发现脑脊液漏出，应予严格修补，改善患者术后生活质量【3】；另外，随着颅底显微外科的发展，经颅入路也发展出了许多经过改良或崭新的手术入路：如扩大经翼点入路、经眶额蝶联合入路、经额蝶窦入路、扩大经额硬脑膜外入路等，上述各种入路均各具优缺点，术前根据对肿瘤的位置、大小、侵犯范围评估后，再选择相应的入路方式；对于单纯经蝶窦入路很难达到肿瘤全切的病例还可采取经蝶窦和经颅联合入路，可提高肿瘤的全切除率。随着影像学技术的发展，术中影像学辅助能有效的判断肿瘤的切除程度，为手术结果的实时判断提供了客观依据，从而在提高手术精确性和安全性的同时，亦提高了肿瘤的全切率。

对于手术未能全切除的肿瘤，可根据患者的病情采用配合药物治疗的综合治疗。多巴胺受体激动剂溴隐亭可作为侵袭性巨大垂体腺瘤泌乳素瘤的首选治疗方案,研究显示【4】部分患者仅通过药物治疗即可达到影像学上肿瘤消失的目的，虽然大部分患者仍需通过综合治疗,但溴隐亭对侵袭性巨大垂体腺瘤泌乳素瘤有明显的缩小作用。近年来研究得比较热门的是新垂体靶向药物，如替莫唑胺及帕瑞肽等，Ceccato等【5】发现，替莫唑胺及帕瑞肽单用或联合用药，对术中仅能行部分切除或复发性的肿瘤均有良好疗效。

由于侵袭性垂体腺瘤具有侵袭性生长的特性，加上颅底结构的复杂和高危性，决定了肿瘤有时难以作根治性切除或者行挽救性手术后，导致术后容易复发。据临床研究显示【6】，伽玛刀对治疗复发性或残留的垂体瘤病灶有良好效果，认为伽玛刀治疗垂体瘤安全有效。对靠近视交叉及视神经的残留肿瘤，要掌握照射剂量，避免引起放射性视神经损伤。近年来，分次立体定向放射治疗成为治疗巨大、侵袭性垂体瘤的热门治疗方法，取得满意的疗效，且并发症少【7】。

5.总结与展望

综上所述，侵袭性垂体瘤在治疗上仍以手术为主，但应注意术后并发症的处理，因为疾病的特点，手术全切率较低，易复发。因此应该采取药物、放射治疗为辅助的综合治理方案。临床上需熟练掌握疾病的临床特点及诊治方法，改善患者的预后【8】。虽然垂体瘤的手术技术在不断改进，但侵袭性垂体瘤的治疗仍很棘手。垂体腺瘤的侵袭机制十分复杂，可能涉及多基因、多蛋白、多因素的共同参与，包括MicroRNAs、肿瘤细胞黏附性相关因子、增殖因子、基因突变的相关分子水平机制。随着分子生物学技术的发展，在垂体瘤中有越来越多的侵袭相关性基因及蛋白质被发现。其作用包括基因调控、黏附、降解和血管生成等多方面，导致原癌基因和生长因子过表达、抑癌基因的低表达以及影响肿瘤微环境等。但其确切的发病机制尚未阐明，还有待进一步的深入探讨，在分子水平上为侵袭性垂体瘤的治疗提供理论基础【9】。

参考文献

【1】Klibanski A．Clinical practice．Prolactinomas［J］．N Engl J Med，2010，362(13):1219-1226.

【2】Knosp E，Steiner E，Kitz K，et al．Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space:a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings［J］．Neurosurgery，1993，33(4):610－618．

【3】程友，李泽卿，张勇，等．经鼻蝶垂体瘤切除术后脑脊液鼻漏的影响因素分析［J］．中国耳鼻咽喉颅底外科杂志，2014，20(2):134－136．

【4】周晓平．侵袭性垂体腺瘤的诊断和治疗［J］．临床神经外科杂志，2008，5(1):52－54．

【5】Ceccato F，Lombardi G，ManaraＲ，et al．Temozolomide and pasireotide treatment for aggressive pituitary adenoma:expertise at atertiary care center［J］．J Neuro-Oncology，2015，122(1):189－196．

【6】Castro DG，Cecilio SA，Canteras MM．Ｒadiosurgery for pituitary adenomas:evaluation of its efficacy and safety［J］．Ｒadiat Oncol，2010，5:109．

【7】Minniti G，Scaringi C，Poggi M，et al．Fractionated stereotactic radiotherapy for large and invasive non-functioning pituitary adenomas:long-term clinical outcomes and volumetric MＲI assessment of tumor response［J］．European J Endocrinology，2015，172(4):433－441．

【8】Kucuk A，Bayram F，Ozturk F，et al．Evaluation of aggressive behavior and invasive features of pituitary adenomas using radiological，surgical，clinical and histopathological markers［J］．TurkNeurosurg，2015，26(5):671－677．

【9】侵袭性垂体腺瘤的分子水平研究进展赵程程,李维平,张猛,高永中，张秋生临床神经外科杂志2015年第12卷第1期72-75