肺癌骨转移的外科治疗

唐顺  郭卫  杨荣利

北京大学人民医院骨肿瘤科

摘要：目的：本研究的目的是探讨肺癌骨转移患者外科治疗的意义及相关的预后因素。

方法：本研究随访了自1997年10月到2007.1月间我院收治的肺癌骨转移患者127例。其中男性84例，女性43例，平均年龄61.2岁（29-88岁）。北京大学人民医院骨肿瘤科唐顺

结果：127例患者中，单发骨转移17例（13.4%），多发骨转移110例（86.6%）。共完成外科手术141个部位，其中脊柱手术93例，肢体手术48例；在肢体手术中肿瘤切除的外科边界达到广泛或边缘切除的23例，病灶内切除的25例。肺癌骨转移后1年的累积生存率为25.8%。单发骨转移患者生存率优于多发病灶的患者，外科边界及肿瘤切除方式的不同，其生存率并无显著差别。

结论：明确肺癌骨转移患者的预后因素有助于确定手术的适应症并进一步提高肺癌骨转移患者的治疗效果和生存期。

关键词：肺癌  外科治疗  骨转移  预后

Prognostic Factors for Patients With Bone Metastasis from Lung Cancer

Tang Shun, Guo Wei, Yang Rongli

Corresponding author:Tang Shun, E-mail:tangshun78@gmail.com

Orthopedic Oncology, Department of Orthopedic Surgery, People’s Hospital, Peking University. 

Aim: The objective of this study was to assess prognostic factors of patients with bone metastasis from lung cancer.

Methods: This study follow-up 127 patients with bone metastases of lung cancer from 1997.10 to 2007.1 in our hospital. We investigated prognostic factors using Kaplan-Meier survival curve and Cox comparative hazard model. Several predictors of survival have been identified.

Results: There were 84 males and 43 females with a mean age of 61.2(range, 29-88 years). The cumulative survival rates after bone metastasis from lung cancer were 72.4% at 6 months, 25.8% at 1 year, and 8% at 2 years. The median survival time of lung cancer was 10.2 months, the median survival time after the diagnosis of bone metastasis was 6.7 months. Univariate and multivariate analysis showed that the significant prognosis factors for survival after the bone metastasis include: performance status, the tumor’s subtype, the interval time between the diagnosis of lung cancer to bone metastasis, bone metastasis as the first manifestation of lung cancer, the number of metastasis foci(isolated or multiple), with or without visceral metastases, and presence of skeletal complication(pathologic fracture or spinal cord compression).

Conclusion: The prognosis factors for survival are useful for determining an indication of operation and improve survival for bone metastases from lung cancer.

 

Keywords:lung cancer, prognostic factor, bone metastasis,

   

了解骨转移癌的预后相关因素，对于规范骨转移癌的治疗是十分重要的。众多的学者都提出了相应的骨转移癌治疗的预后因素评估系统。多数的研究是基于各种好发骨转移的常见类型的肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌等，对于单纯一种类型的肿瘤（如肺癌骨转移）的预后因素的研究，相关文献报道极少，国内更是未见相关文献报道。

众所周知，肺癌的5年生存率只有10-20%[1]，预后极差。骨转移是肺癌第三常见的转移部位，仅排在肝转移和肺内转移之后。肺癌骨转移可引起疼痛、病理性骨折及脊髓受压等严重的并发症，造成患者的生活质量下降并影响患者的预后。Coleman等报道30-40%的肺癌患者出现骨转移，而出现骨转移之后的中位生存时间小于6个月，一年生存率不到5%[2,3]。我们通过回顾性研究1997年10月—2007年1月间收治的一组肺癌骨转移患者的临床资料，探讨肺癌骨转移患者的临床预后因素，以有利于指导肺癌骨转移患者的治疗。

一、材料与方法：

我们回顾了北京大学人民医院骨肿瘤科1997年10月—2007年1月间收治的可随访的肺癌骨转移患者127例，其中男性84例，女性43例，男女比例1.95∶1；平均年龄61.2岁（29-88岁），患者的基本情况见表1。肺癌的诊断根据胸片及肺部CT，纤维支气管镜或肺部手术明确诊断；骨转移的部位及数目根据患者的X-线平片，全身同位素骨扫描来确定；为了明确其它脏器受累情况（主要为脑、肝脏、肾上腺及肺内），常采用的检查方法包括头颅CT，腹部B超或全身PET-CT。

表1

127例患者的骨转移病灶具体转移部位的分布情况见图1。最常见的转移部位依次是肋骨87例，脊柱（胸椎53例，腰椎41例，骶骨21例，颈椎8例）和骨盆23例。

图1

在127例骨转移患者中，单发骨转移为17例（13.4%），多发骨转移为110例（86.6%），伴有其它脏器转移为86例（67.7%），首诊肺癌时已出现骨转移或首诊为骨破坏经检查确诊为肺癌骨转移的患者达47例（37%）。

肿瘤的病理类型非小细胞肺癌共106例（83.5%），其中以腺癌最多80例（63.0%），鳞癌17例（13.4 %），大细胞癌9例（7.1%）；小细胞肺癌21例（16.5%）。

应用患者一般生存状态ECOG评分（ECOG Performance Status Scoring）评估，其中PS为0分5例，PS为1分23例，PS为2分27例，PS为3分29例，PS为4分43例；评估术前PS评分2-4分的患者术后的一般生存状态改善情况，其中PS评分较术前降低≥2分的达49例，＜2分或无改善的30例。患者就诊时存在肢体的病理性骨折23例，脊柱的椎体病理性压缩性骨折伴（或）截瘫的47例。所有127例患者均接受了转移部位的手术治疗，共135例次，其中肢体部位手术48例，脊柱部位手术87例，患者接受原发肺癌肿瘤切除手术的44例，其中接受原发部位肺癌根治术后出现骨转移的37例，发现骨转移后再行肺部肿瘤切除术的7例，均为单发骨转移而没有其它脏器转移的病例；接受化疗的95例（74.8%），接受放疗的93例（73.2%）。

应用SPSS12.0统计学软件分析患者的预后相关因素，包括性别、年龄、患者的一般生存状况（ECOG生存状态评分），病理亚型，转移灶数目（单发，多发），有无其它脏器转移，转移时长，接受的相关治疗（放疗、化疗），是否存在骨科并发症（肢体的病理性骨折或脊柱的急性截瘫）等。通过Kaplan-Meier生存曲线和Cox生存相关模型对影响患者的生存相关因素进行单因素和多因素的相关分析。

二、结果：

127例肺癌患者的中位生存期为10.6个月，出现骨转移后的中位生存时间为6.7个月，本组患者确诊肺癌后出现骨转移的时间平均为3.9个月。应用Kaplan-Meier曲线显示127例肺癌骨转移患者的总体生存情况（图2）

图2

对于表1中的预后因素进行单因素相关分析，具体情况见表2.

表2

在所分析的所有因素中，可以看到，有效的预后因素包括患者的生存状态（ECOG生存状态评分），肿瘤的病理亚型，骨转移灶的数目，首诊骨转移，有无其它脏器的转移，转移时长（从首诊肺癌到出现骨转移的时间），骨科并发症。其中ECOG生存状态评分（0-1分），单发骨转移病灶而无其它脏器的转移为预后好的因素；在患者的病理亚型中，预后最好的为鳞癌，其次为大细胞癌，预后最差的为腺癌和小细胞癌；而首诊骨转移（首诊肺癌已出现骨转移或以骨破坏为首诊病理证实为肺癌骨转移），有其它脏器转移，转移时长（首诊肺癌到出现骨转移的时间间隔）≤4个月，骨科并发症（存在病理性骨折或脊髓压迫引起截瘫）为提示预后不良的因素。而患者的性别，年龄，既往所接受的治疗方式（放疗，化疗）等对于患者预后的影响不大。

对于上述各相关因素进行COX多因素回归分析，排除相互影响的预后因素的干扰作用，得到结果如下（表3）。从中我们可以看到，在我们研究的肺癌骨转移预后的相关因素中，主要的决定患者预后的共影响因素包括：患者的病理亚型，一般状况（ECOG评分），转移灶数目（单发、多发、其它脏器转移），以及从首诊肺癌到患者出现骨转移的时间间隔。

表3

不同病理类型肺癌骨转移患者中鳞癌预后最好，小细胞癌预后最差，NSCLC预后好于SCLC，肺癌患者的各肿瘤病理学亚型与生存率的关系及NSCLC与SCLC患者的生存曲线比较见图3，图4。

图3，图4

我们将单发骨转移的患者与多发骨转移、伴有其它脏器转移的患者进行Kaplan-Meier生存曲线的比较分析，结果如图5。

图5

我们把从确诊肺癌到出现骨转移的时间间隔定义为转移时长，作为一个独立的预后因素进行分析，比较首诊肺癌时出现骨转移或因骨转移为首发症状进行治疗经病理证实为肺癌的患者（及转移时长为0的患者）与转移时长大于0的患者的预后情况（图6），以及转移时长≤4个月与＞4个月的患者的预后情况（图7）。

图6，图7

三、讨论：

原发肿瘤的预后因素的研究，以及分期系统的建立（如TNM分期，Enneking分期等）对于肿瘤治疗的指导作用已是众所周知的事实。但对于骨转移癌来说，预后因素以及预后评分系统的建立还有诸多的方面值得进一步的探讨。我们常用的预后因素的评分体系多用在脊柱转移癌，而少有针对四肢转移癌的预后评分系统。Harrington等针对脊柱的骨转移癌提出了一个指导外科手术干预的分类方案：1）无显著的神经受累表现；2）椎体骨受累但无骨的塌陷或不稳定；3）有重要神经受到损伤（感觉或运动神经），但没有显著的骨的侵犯；4）椎体塌陷造成机械性或不稳定引起的疼痛，但是没有显著的神经症状；5）椎体塌陷或不稳定合并重要神经的损伤。Harrington认为1-3类的患者可以接受化疗，内分泌治疗和/或局部的放疗，不需进行手术治疗；4-5类患者需接受手术干预；而第3类的病损是否需要接受手术或内科治疗往往需要由主治的医生做出判断[4]。Tokuhashi等建立的对于脊柱转移癌患者术前评估的预后评分系统，以及在此基础上Tomita等提出的脊柱转移癌的评分系统以及基于此系统的外科治疗策略已经成为指导脊柱转移癌外科治疗的依据，其目的都是为了更进一步的指导肿瘤骨转移的合理治疗[5,6]。

影响骨转移癌的预后因素很多，常见的骨转移癌预后相关的危险因素包括：肿瘤的原发部位，患者的一般状况，转移灶的情况（包括数目，有无内脏转移），对于先前治疗（如化疗、放疗）的敏感性，有无骨科并发症（如急性截瘫、病理性骨折）等。多数的研究是基于各种好发骨转移的常见类型的肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌和甲状腺癌等，对于单纯一种类型的肿瘤（如肺癌）的预后因素的研究，相关文献报道极少，国内更是未见有针对骨转移的肺癌患者预后的专题报道。我们认为不同类型肿瘤的骨转移其临床表现，转移途径及最终预后差别很大，应该加以区别研究。我们的研究通过分析我科近十年来的肺癌骨转移患者随访资料，总结此类患者的预后相关因素，以便指导临床的合理治疗。

肿瘤骨转移的部位通常首先累及中轴骨，其次为股骨、肱骨，极少累及肢体远端。本组病例统计好发部位依次为肋骨、脊柱和骨盆，Coleman等提出，肺癌的骨转移好发于胸部和脊柱，可能与以下因素相关：（1）胸部离肺癌的原发部位最近，易于直接转移；（2）肺的淋巴管与肋骨淋巴管有直接或间接交通，这些淋巴管进入胸导管或直接侵犯肺静脉进入体循环形成血行播散；（3）胸部血循环异常丰富，癌细胞通过血行转移的几率大大增加；（4）脊柱比骨盆转移早，常见的原因可能与肺癌直接侵犯胸椎，加上脊柱旁有丰富的血流缓慢的无瓣膜的静脉网，使得癌细胞有机会和时间在此停留；（5）骨盆、四肢、头颅这些远离肺癌原发部位的骨组织主要经血行转移，因而与它们的局部血流量成正比[2,7]。Batson等也指出，发生于中轴骨（如椎体，肋骨或骨盆骨）的骨转移患者预后要好于发生于四肢骨（如股骨等）转移的患者，因为肺癌骨转移更容易直接通过脊柱的静脉系统在早期传播到中轴骨，而出现四肢骨的转移预示着肿瘤骨转移更进一步的发展[8]。

患者的一般状况（ECOG评分）是提示肺癌骨转移患者预后的重要因素。Tokuhashi与Tomita等都将患者的一般状况作为评估脊柱转移癌预后的重要因素[5，6，9]。我们认为在四肢转移癌患者的一般状况评分对于预后的提示作用也是相同的。我们比较PS0-1分与PS2-4分的患者，其预后有显著性差异（P<0.0001）。患者的一般状况可以作为骨转移癌的预后因素，在四肢骨转移与脊柱骨转移上有同样重要的作用。

Coleman指出肺癌骨转移的发生率为30-40%。最常见转移的病理类型为腺癌，其次为小细胞癌和鳞癌。本组病例中，腺癌骨转移的发生率为80%，与大多数的报道相符[2,10]。

对于转移灶情况的研究包括骨转移灶的数目以及是否有其它脏器的转移两个因素。这两个因素也是Tomita脊柱转移癌评分系统3个预后指标中的2个，Tomita认为是提示患者预后的重要因素。我们的研究也得出了相同的结论，单发而没有其它脏器转移的患者，提示是肿瘤转移的早期阶段，应该有较好的预后[6]。

我们提出转移时长的概念，指首诊肺癌到出现骨转移时间间隔长短。对于本组病例的转移时长进行研究表明，转移时长可以作为一个独立的预后因素，本组患者出现骨转移的平均时间为3.9个月，其中有47例患者首诊时即存在骨转移或以骨破坏为首诊经术后病理证实为肺癌骨转移。我们将转移时长＞4个月的患者与转移时长≤4个月的患者相比较预后有显著性差异（P=0.0006）。转移时长越长，患者预后越好。我们认为可能的原因有以下几个方面：（1）转移时间间隔的长短可以反映肿瘤转移的早晚，进而间接反映肿瘤的恶性程度高低；（2）转移时长提示了肿瘤的侵袭性的强弱；（3）转移时长反映患者个体对于肿瘤治疗的敏感性；（4）转移时长的定义是指从确诊肿瘤到随诊发现转移的时间间隔，所以早期诊断得以确诊的肺癌患者其转移时长相对较长，预后也必定较好。而首诊时即存在骨转移或以骨破坏为首诊经术后病理证实为肺癌骨转移的患者，即既往没有肺癌肿瘤病史的患者，可以考虑为转移时长为0的一种特殊情况，是提示预后不好的重要因素。

肺癌骨转移患者接受的放疗和/或化疗对于预后的影响，本组研究的结果并没有得出统计学差异，我们考虑可能的原因在于我们的患者都是接受放疗和/或化疗的病例，需要进一步增加样本量并有更好的对照才有利于得出放化疗对于预后影响的合理结论。事实上，对于放疗和/或化疗可以改善患者的预后，有大量的相关文献报道支持，也正是由于原发肿瘤治疗效果的进一步提高，患者生存时间逐渐延长，对于骨转移癌的治疗效果及预后的研究才变得越来越重要[11,12]。

骨转移造成的骨骼系统的最重要的并发症包括病理性骨折，脊髓神经根压迫引起的截瘫。本组病例共有肢体的病理性骨折23例（18.1%）和脊髓压迫造成的急性截瘫53例（41.7%）。均接受了相应的手术治疗。与没有骨骼系统并发症的患者相比较，出现并发症的病例预后较差，两者有显著性差异（P=0.0015）。

综上所述，我们认为肺癌骨转移重要的预后因素包括患者的一般生存状态，肿瘤的病理亚型，转移时长以及是否为首诊骨转移，骨转移灶数目以及是否有其它脏器转移，是否合并骨科并发症等情况。肺癌作为一类预后较差的肿瘤研究其骨肿瘤的预后因素仍然有十分重要的作用，对于提示预后好的肺癌骨转移患者进行积极的治疗有助于提高这类患者的生存期，我们希望在研究肺癌骨转移预后因素的基础上，能够进一步提出有效的肺癌骨转移预后评分系统以提高骨转移癌的治疗水平。

 

 

参考文献

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-130.

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3. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997;80:1588-94.

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6. Tomita K, Kawahara N, Kobayashi T, et al. Surgical Strategy for spinal Metastases. Spine. 2001;26:298-306.

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9. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Oda H, et al. A revised scoring system for preoperative evaluation of metastatic spine tumor prognosis. Spine. 2005;30:2186-2191.

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12. Frassica DA, Gunderson LL. Principles of radiation therapy in the treatment of bone metastases. Orthopedics. 1992;15:579-581.

 

 

 

 

 

 

表1. 肺癌骨转移患者的一般情况表

预后因素

分组

患者数目

年龄

≥60岁

86（67.7%）

＜60岁

41（32.3%）

性别

男

84（66.1%）

女

43（33.9%）

病理亚型

腺癌

80（63.0%）

鳞癌

17（13.4%）

大细胞癌

9（7.1%）

小细胞癌

21（16.5）

骨转移灶的数目

单发

17（13.4%）

多发

110（86.6%）

其它脏器转移

有

86（67.7%）

无

41（32.3%）

骨科并发症（肢体的病理性骨折或脊柱的急性截瘫）

有

76（59.8%）

无

51（40.2%）

转移时长（首诊肺癌到出现骨转移时间间隔）

≤4个月

89（70.1%）

＞4个月

38（29.9%）

首诊骨转移（首诊肺癌已出现骨转移或以骨破坏为首诊病理证实为肺癌骨转移）

是

47（37%）

否

80（63%）

放疗

是

93（73.2%）

否

34（26.8%）

化疗

是

95（74.8%）

否

32（25.2%）

患者的一般状况（ECOG评分*）

0-1分

28（22.0%）

2-4分

99（78%）

*：ECOG Performance Status Scoring，ECOG生存状态评分,具体见附表

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

表2 肺癌骨转移患者预后情况的单因素分析

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

表3. 影响肺癌骨转移患者预后因素的多因素分析

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图2 K-M曲线显示患者的总体生存率情况。127例患者的累积生存率在6个月时为72.4%，12个月时为25.8%，24个月时为8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图3. 转移灶数目对于肺癌患者生存率的影响，可见各病理亚型中预后最好的为鳞癌，其次为大细胞癌，而腺癌及小细胞肺癌预后最差（P＜0.0001)。

图4. NSCLC患者的预后好于SCLC患者（P=0.0144）

 

 

 

图5. 单发骨转移患者预后好于多发骨转移伴或不伴其它脏器转移的患者（P<0.0001)。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图6. 首诊肺癌时出现骨转移或因骨转移为首发症状进行治疗经病理证实为肺癌的患者预后差于非首诊肺癌时出现骨转移的患者（P<0.0001）。

图7. 转移时长≤4个月与＞4个月的患者的预后情况通过Kaplan-Meier生存曲线比较有显著性差异（P=0.0006）。

 

 

 

 

 

 

附表  一般生存状况ECOG评分标准

级别

一般生存状态

0

活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异

1

能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动

2

能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动

3

生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅

4

卧床不起，生活不能自理