成人 Still 病继发巨噬细胞活化综合征（MAS）

      【病例介绍】  

        现病史： 患者 34 岁女性，主因「间断皮疹半年，加重伴发热 1 月」就诊于北京大学第一医院风湿免疫科。患者半年前无诱因出现眶周、双侧耳廓皮疹，伴瘙痒，抗过敏治疗后皮疹消退。4 月前患者再次出现双手臂、手掌、胸背、双腿多发红色皮疹，抗过敏治疗无效。1 月前患者开始出现发热，伴咽痛、干咳、皮疹增多，体温波动在 38-39.5℃。 头孢抗感染治疗效果不佳，并出现双踝、双膝关节肿痛，查 WBC 23.8x109/L，NE% 73.2%，ESR 35 mm/h。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠  80 mg（连续 3 天）→40 mg（连续 2 天），患者体温恢复正常，皮疹消退，关节肿痛好转。

        复查各项指标 ： WBC 20.3→11.83x109/L，NE 74.8%，HGB 126→108 g/L，PLT 285→216x109/L，ALT 正常，AST 40 U/L，FIB-C 6.37 g/L，铁蛋白 3695.4→40000 ng/ml，PCT 0.09-0.26 ng/ml，ESR 38→46 mm/h，CRP 40.2→71.8 mg/L，ANA 1:100，抗 dsDNA 抗体，抗 CCP 抗体、RF 均为阴性，三次血培养及骨髓培养均无细菌生长，便找虫卵无异常，肺 CT 正常，UCG 未见瓣膜赘生物。

       入院后给予倍他米松 6 mg Qd（连续 9 天），赛庚啶片、西替利嗪抗过敏，头孢西丁钠 2 g Q8 h 抗感染治疗，塞来昔布止痛治疗。第 3 天再次出现反复发热、皮疹、关节肿痛、咽痛，最高体温 39.6℃，行骨穿：骨髓增生活跃，粒系占 71%，红系占 17%，余未见异常。 先后给予头孢西丁、头孢曲松、亚胺培南 / 西司他丁抗感染，仍反复发热。 停用激素及抗生素，予乐松 60 mg Tid 口服及对症治疗，患者症状进一步加重，体温最高 40.5℃，持续发热。查 WBC 7.29x109/L，NE% 49.3%，HGB 117 g/L，PLT 94x109/L，ALT 420-448 IU/L，ALB 27-28 g/L，ESR 17  mm/h。

       患者自发病以来，精神、睡眠差，食欲下降，大小便较前减少，既往体健。

      体格检查： T 37.8℃，P 101 次 / 分，R 22 次 / 分，BP 89/56 mmHg。前胸及肩背部皮肤可见大量红色皮疹，不突出于皮面，可见大量抓痕。双侧颈部可及多发肿大淋巴结，约 0.5*0.5 cm，质软，无压痛，边界清，活动度好。双侧扁桃体Ⅱ°肿大，未见脓点。心肺腹查体无异常。双侧踝关节、双手 MCP、PIP 关节肿胀，无发红及压痛，双下肢对称非可凹性水肿。 

        入院后进一步完善检查 

    【深度剖析】  初遇患者  初遇患者时，我们看到的是这样的情况：青年女性，慢性病程，急性加重，表现为皮疹、关节炎、肝损害、多浆膜腔积液等多系统受累，突出的临床特征是高热、皮疹、关节炎。多种抗生素治疗无效，大剂量激素起初有效，在治疗过程中失效。 

        那么哪些疾病会表现为高热、皮疹、关节炎呢？ 面对一个青年女性，我们首先需要考虑结缔组织病。可以同时表现为高热、皮疹、关节炎的结缔组织病包括：系统性红斑狼疮、大动脉炎、ANCA 相关小血管炎、皮肌炎、脂膜炎，和成人 Still 病。

      我们逐个筛查：

     1. 系统性红斑狼疮：ANA、抗 dsDNA、抗 ENA（-），补体正常，可以排除。

     2. 大动脉炎：查体双侧脉搏对称，未闻及周围血管杂音，胸部 CT 及外周动脉彩超未见血管狭窄及动脉壁增厚，可以排除。 

     3. ANCA 相关小血管炎：无肺、肾及神经系统受累，ANCA（-），可以排除。 

     4. 皮肌炎：无肌痛、肌无力症状，皮疹非皮肌炎特异性皮疹，肌酶正常，可以排除。 

     5. 脂膜炎：无皮下结节及腹腔结节样病变，可以排除。 

     6. 成人 Still 病：最常用的美国 Cush 标准为：必备条件：发热 ≥ 39℃；关节痛或关节炎；类风湿因子 <1 : 80；抗核抗体 <1 : 100；另需具备下列任何两项；血白细胞 ≥ 15&times;109/L；与发热伴随的皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴结肿大。 患者满足本病的诊断标准，但本病为排除行诊断，需要除外感染性及肿瘤性疾病。  

    7. 除结缔组织病外，一些感染性疾病亦可造成高热、皮疹、关节炎，如：感染性心内膜炎、结核病、EBV 或 CMV 感染、真菌感染、寄生虫感染。进行相关筛查之后，均未发现上述感染的证据。  

    8. 恶性肿瘤：一些实体瘤副肿瘤综合征、血液系统肿瘤可表现为高热、皮疹、关节痛。但行肿瘤标记物筛查、包括 PET-CT 在内的各种影像学检查、骨髓穿刺及活检均为发现肿瘤证据。

       排除感染及肿瘤之后，患者成人 Still 病诊断明确。 虽然诊断明确了，但还是有一些问题困扰着我们： 1. 为什么 ESR 和 CRP 不平行，ESR 降到正常了，CRP 却仍然居高不下？ 2. 为什么血 WBC 降到正常了，提问却持续升高？ 3. 最重要的是，成人 Still 病激素有效，为什么该患者使用了大剂量激素仍然无效？ 正当我们面对这三个问题一筹莫展的时候，出现了新的危机。 

      山重水复 

        一方面患者发热、皮疹的问题尚未解决，另一方面又出现了新的问题：血常规示三系呈进行性下降趋势：最低 WBC 3.3x109/L，HGB 76 g/L，PLT 9x109/L。 我们调转方向，开始分析三系降低的原因。 三系降低可能有两大方面的原因：生成减少和丢失（破坏）增多。但我们发现，患者血象中，中性粒细胞比例和网织红细胞都明显降低：NE% 15.5%，Ret% 0.22%。因此，我们考虑，三系降低的原因为生成减少。而生成减少的原因又可考虑以下方面： 1. 造血原料不足：如巨幼细胞性贫血可表现为三系减少。但查血叶酸和 VitB12 浓度均正常，此原因可排除。 2. 骨髓造血停滞：如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。但骨髓穿刺及骨髓活检均示骨髓增生活跃，未见异常造血，可以排除。 3. 异常的克隆性增生侵犯正常骨髓组织：如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤侵犯骨髓。但骨髓穿刺及活检均未见相关证据，可以排除。 

      此时，我们的思路又陷入了僵局，就在这时，我们又有了新的发现。

      柳暗花明   

        我们发现患者的纤维蛋白原和甘油三酯持续降低，这与患者的活跃的炎症状态、低下的营养状况均不匹配。此时，我们结合影像学提示的脾大，想到了一个疾病：噬血细胞综合征。  

       我们进一步查了 NK 细胞活性和 sCD25 浓度，结果显示：NK 细胞活性处于正常低限 18.26%(15.11-26.91%)，sCD25 浓度明显升高 29954 pg/ml（<6400）。 这一结果证实了我们的猜想。 噬血细胞综合征合并自身免疫性疾病时，被称为「巨噬细胞活化综合征」，所以，该患者最终的诊断确定为：成人 Still 病继发巨噬细胞活化综合征（MAS）。 

       MAS 的发病机制是 NK/CTL 细胞的功能缺陷，造成 T 细胞及巨噬细胞异常活化，异常活化的巨噬细胞合成分泌大量炎症因子，造成「炎症因子风暴」，最终导致全身多个系统及组织的损伤。

       MAS 的一线治疗是大剂量激素、环孢素 A 和丙种球蛋白，甲基强的松龙无效者可改为地塞米松，效果不佳者可考虑糖皮质激素冲击治疗（甲基强的松龙 500-1000 mg/d，连续 3-5 天）。二线方案可选择 VP16 或生物制剂（TNFα拮抗剂或 IL-6 拮抗剂）。 明确诊断后，我们将糖皮质激素改为地塞米松 10 mg Qd，并加用了环孢素 A 口服。患者体温、血象、肝功能、纤维蛋白原、甘油三酯均逐渐恢复正常。

       截止至今，患者随访 2 年，小剂量激素及环孢素维持治疗，病情保持稳定。

      痛定思痛  

       成人 Still 病合并 MAS 并不少见，比例高达 12-15%。而儿童 Still 病合并 MAS 的比例则更高。MAS 可以发生于成人 Still 病的活动期或治疗时的稳定期。 由于二者均可表现为高热、肝脾大、贫血、肝功异常、CRP 升高，往往给鉴别诊断带来困难。但仔细观察，二者还是有不同之处，为诊断提供思路。  

      成人 Still 病 WBC、PLT、纤维蛋白原、ESR 明显升高，而 MAS 则表现为 WBC、PLT、纤维蛋白原的降低，ESR 常常正常或仅轻度升高。另外，MAS 患者铁蛋白严重升高，常常高达数万甚至数十万，也是鉴别诊断的要点之一。 总之，成人 Still 病患者如果出现两系或三系降低、大剂量激素治疗效果不佳、纤维蛋白原降低、甘油三酯升高，需要考虑是否合并了 MAS，及时有效的治疗是挽救患者生命的关键。