狼疮患者孕期处理全套

2017-05-10刘湘源中国风湿病公众论坛
一、狼疮患者备孕
狼疮活动时怀孕强烈提示预后不良，理想的情况是，狼疮妇女都应在疾病稳定期怀孕。然而，临床上出现不少的意外妊娠，提示我们忽略了对所有年轻狼疮女性应避孕的宣教。对疾病活动期的狼疮女性，仅采用自然避孕（体外射精和推算安全期）或屏障避孕是不够的。两项大型随机对照研究证实，口服避孕药是安全的，不过，这些研究未纳入严重活动期患者。抗磷脂抗体阳性的患者出现血栓风险高，应避免用含雌二醇的口服避孕药。有些药可干扰口服避孕药效果，如霉芬酸脂（马替麦考酚酯，晓悉）就有这种干扰作用。只含孕酮的口服避孕药有效，但需慎用，因长期服用（尤其是缓释剂）可致骨密度降低。对多数狼疮患者而言，使用宫内避孕装置是可行的安全选择。
二、孕前评估
孕前评估很重要。对有些狼疮患者，怀孕给母亲带来的风险很高，需推迟或避孕。如果无禁忌，患者应在孕前接受咨询、评估母亲和胎儿风险及调整药物，需要做全套自身抗体筛查，包括对胎儿有影响的抗磷脂抗体和抗SSA抗体。至少在孕前6个月内，使疾病控制到最佳状态，并调整使用孕期可用的药物，控制疾病到最佳状态。同时，应评估甲状腺功能，狼疮合并甲状腺功能减退与不良预后相关。
如下情形不建议狼疮患者怀孕：
1.怀孕禁忌：（1）严重肺动脉高压，肺动脉收缩压大于50mmHg；（2）严重限制性肺病，用力肺活量<1L，（3）进展期肾功能不全，血肌酐大于2.8mg/dl。（4）严重心衰，（5）即使治疗，仍有严重先兆子痫或HELLP综合征（以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点的妊娠期高血压病严重并发症）。
2.建议推迟怀孕:（1）最近6个月内有严重的疾病,（2）狼疮性肾病活动期，（3）在最近6个月内发生过中风。
三、孕前指导
狼疮患者怀孕是有高风险的，所有患者都应知道可能发生的风险，包括病情复发、妊娠并发症高发、产科不良后果增高和新生儿狼疮。告知患者需处在最佳疾病控制状态和孕期安全用药。
四、孕期疾病活动
狼疮孕妇患者最大的风险是病情恶化，据报道，复发率多为25%-65%。不同脏器对怀孕的反应不同，累及肌肉骨骼系统不常见，而肾脏和血液系统损害更常见，绝大部分狼疮孕妇病情复发为轻中度，仅有小部分是大发作。孕前6个月病情处于活动期、狼疮肾病史、停服抗疟药（羟氯喹）可增加了孕期复发机会。
五、妊娠并发症
与正常孕妇相比，狼疮患者在孕初期更易发生并发症，一项一千六百七十万产妇的大型研究显示，狼疮孕期出现母亲死亡、先兆子痫、早产、血栓形成、感染和血液系统并发症的几率成倍增加，但该结论需谨慎解释，因未妊娠的狼疮患者同样有很高的并发症发病率和死亡率。还有研究发现，狼疮女性更易变老，并发症更多。
16-30%的狼疮孕妇发生先兆子痫，是普通人的3~5倍，其易感因素包括高龄产妇、先兆子痫个人史或家族史、高血压史、糖尿病史和肥胖，其风险因素包括狼疮肾病史或活动性狼疮、合并抗磷脂综合征、低补体血症和血小板减少症。
六、产科结局
狼疮孕妇患者的结局是流产率、早产、宫内胎儿生长迟缓和新生儿狼疮发生率更高。然而，最近有报道，其流产率下降，活胎率达80-90%。病情活动和狼疮肾炎增加了流产和其他不良后果的风险。蛋白尿、高血压、血小板减少和抗磷脂抗体阳性是胎儿存活的危险因素。
胎儿早产及其带来的系列疾病是狼疮患者妊娠最常见问题，发生率大约占近一半。甲状腺疾病也是狼疮妊娠患者发生早产的一个原因。10-30%的狼疮孕妇可出现宫内胎儿发育迟缓，小于怀孕月份。
七、新生儿狼疮综合征
新生儿狼疮综合征是一种被动的胎儿自身免疫病，发病来自母体的自身抗体如抗SSA和抗SSB抗体，绝大部分表现为皮疹、血液学表现和肝功不全，与母体进入胎儿循环中的抗体相平行。出生后6-8个月，随着这些自身抗体的清除，新生儿症状可缓解，但胎儿心脏传导系统可受到母体抗体的长期损害，导致心脏并发症。
新生儿狼疮综合征的心脏表现包括心脏传导异常、结构异常、心肌病和充血性心衰。然而，最常见的是先天性心脏传导阻滞。先天性心脏传导阻滞可致胎儿死亡率增高（据报道为15-30%），大部分的幸存胎儿需装心脏起搏器。抗SSA抗体阳性的初产妇，有2%的胎儿发生先天性心脏传导阻滞，如果孕妇第一胎发生了，则再次妊娠的发生率可增高到20%，其他危险因素包括母体抗体滴度高、甲状腺激素低下和胎儿的基因多态性。
八、孕期用药
孕前咨询包括探讨孕期如何用药。遗憾的是，很多患者过度关注药物毒性常导致重要治疗的中断，结果导致病情活动，后果严重。美国FDA对药物毒性的分类并不实用，因其数据常来自动物实验或过时了。尽管大部分的治疗可能有害和列为禁忌，但仍有一些孕期可安全服用的药物。
1.非甾类抗炎药：孕6个月内是安全的，但有报道孕期的前3个月使用，有先天畸形的高风险，孕20周后用可导致胎儿肾功能不全，因此孕早期使用也要谨慎。孕32周后使用可发生胎儿动脉导管早闭，风险增高15倍，故要避免使用。COX-2抑制剂无太多数据，在孕期最好避免用。
2.激素：应限制在低剂量使用，高剂量可致孕妇高血糖、高血压、先兆子痫和胎膜早破。然而，在病情活动期，可以短期冲击治疗。长期大量用激素的孕妇在分娩时也应增大剂量。反复用倍他米松和地塞米松，可能与小孩今后的神经心理发育不全有关，避免使用（治疗心脏传导阻滞除外），对于胎儿肺发育不全者，推荐用一个疗程。
3.抗疟药羟氯喹：可降低疾病复发、先天性心脏传导阻滞和新生儿狼疮综合征风险，推荐在整个孕期使用。
4.免疫抑制剂硫唑嘌呤、神经钙调素抑制剂（环孢霉素和他克莫司）：已大量用于移植抗宿主反应。最近有报道，服用硫唑嘌呤者的后代可能有迟发性发育延迟，推荐剂量控制在2mg/kg/d以内，避免引起胎儿血细胞减少和免疫抑制，并向母亲解释孩子可能出现的晚期并发症。来氟米特可导致胎儿畸形，在孕前需停用2年，或经过药物洗脱。最近有两项队列研究报道，意外服药并未导致胎儿畸形，但仍不推荐。其他药物如环磷酰胺、霉芬酸脂属于孕期禁忌使用的，孕前至少停用3个月。关于生物制剂的资料如利妥昔单抗和贝利木单抗，孕期使用的资料很少，在孕前应停用。
5.降血压药：大部分降压药在孕期禁用或慎用。ACE-I和ARB类药可致特殊的胎儿畸形——ACE-I胎儿病，且有新生儿低血压、肾衰和死亡报道。β受体阻滞剂与胎儿生长迟缓和心动过缓有关。利尿剂可致胎儿容量减少，导致子宫胎盘灌注减少。因此，孕期高血压用药很有限，可使用的抗高血压药包括甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平和肼苯哒嗪，要关注肼苯哒嗪引起的胎儿生长迟缓和子宫胎盘血流受损。
6.低剂量阿司匹林：作为抗血小板药在孕期是安全的，但其他抗血小板药的资料很有限。肝素不能通过胎盘，在孕期使用抗凝有效。低分子量肝素和肝素有着相同的有效性和安全性。低分子肝素因给药方便、抗凝活性高及疗效好等优点，取代了肝素的使用。避免用华法林，尤其是在孕期的前三个月，因有导致华法林胎儿综合症风险。Xa因子抑制剂（如磺达甘癸钠）的资料有限，但它不通过胎盘，对于不能耐受肝素的患者可选择。
7.钙的补充：应为常规，所有狼疮孕妇都应推荐，尤其是用激素和肝素患者。维生素D不足与孕期糖尿病、先兆子痫和胎儿小于孕周的发病率更高有关，但孕期补充维生素D并不是明显降低发生率。尽管指南不一，在高风险孕妇补充维生素D是最安全的做法。双膦酸盐在孕前的6-12个月要停药，因动物研究显示，可使母亲和胎儿死亡率增加（实验用药剂量比临床用药高很多倍），有限的临床数据未显示母亲和胎儿的任何副作用，但有关于胎儿低钙血症和发育迟缓的报道，需要关注。
九、出生前的处理
狼疮孕妇产前需要风湿科医生和产科医生的密切配合。监测需要更频繁和详细。
1、门诊复诊：每4-6周到风湿免疫科门诊，如果病情活动，则增加频率。产科门诊频率：从怀孕到孕20周，每个月复诊，孕20~28周，每两周复诊，孕28周后，每周一次。
2、检查项目：（1）化验血常规、血尿酸、肌酐、尿素氮、电解质、肝功能、尿常规、尿蛋白/肌酐比、补体和双链DNA抗体。（2）超声：是否怀孕，孕16-20周确定胎儿有无异常，此后每4周监测胎儿成长。（3）孕26周起每周一次胎儿监测。
3、特殊监测：（1）抗SSA抗体阳性者：从孕16-26周起，每周查胎儿超声心动图，之后每两周检查一次，直到出生。（2）有先兆子痫风险者：孕20周时检查子宫动脉多普勒，之后每4周检查1次。从孕26周开始，每周查胎儿脐带动脉多普勒血流速。（3）有胎儿生长迟缓者：通过超声和胎儿检测试验，增加生长监测频率。
十、抗磷脂综合症孕妇
抗磷脂抗体阳性最相关的妊娠不良事件是流产。1/4到1/2的狼疮患者有抗磷脂抗体,只有部分患者发展成抗磷脂综合征。抗磷脂综合征的定义是有相隔12周检测抗磷脂抗体均为阳性,并有血栓或不良妊娠临床表现。然而,即使无临床症状的抗磷脂抗体阳性患者,不符合诊断标准，也有很高的流产率，且抗磷脂抗体使先兆子痫、胎盘功能不全、胎儿生长迟缓和早产风险增高。与其他抗磷脂抗体相比，狼疮抗凝物对预测妊娠不良结局更有特异性。
最近报道，抗磷脂抗体阳性患者的活胎率增加至超过80%。针对不同的孕妇，处理措施有所不同。低剂量的阿司匹林推荐用于无症状的持续性抗磷脂抗体阳性者（之前无不良妊娠史），对于复发性早期流产或1次或多次的晚期流产，但无全身血栓病史，称为产科抗磷脂综合征。阿司匹林联合预防剂量的肝素可明显减少流产的发生。低分子肝素与肝素有类似的功效，但要求孕期每天两次全量给药，低分子肝素在产前需过渡到普通肝素，肝素治疗需持续到产后6周。之前有过全身血栓者，应在整个孕期给予足量治疗剂量的肝素。一些患者对阿司匹林和肝素存在抵抗情绪，就会发生复发性流产，需要与孕妇及其家人商量。有报道称，激素治疗可增加妊娠成功率。有个案报道免疫球蛋白和血浆置换可能有益。
十一、抗SSA抗体阳性的孕妇
抗SSA抗体阳性孕妇最相关的不良妊娠是胎儿先天性房室传导阻滞。妊娠18-24周最易发生先天性房室传导阻滞，在这之前的早期治疗常可避免这种不良后果。然而，心脏传导阻滞进展很快，多次检查为一度房室传导阻滞就可诊断先天性房室传导阻滞。很多检查可帮助早期诊断，包括胎儿多普勒超声心动图、胎儿心动图和经腹胎儿心电图。
胎儿多普勒超声心动图仍是最常用的检查方式。对于该类孕妇，妊娠16-26周，每周都需要监测，之后每两周监测一次。如果发现早期的传导障碍，例如P-R间期延长，应认为是异常信号。尽管一些早期的传导阻滞是暂时的，先天性房室传导阻滞的进展仍是不可预料的。如果P-R间期持续延长，应考虑预防性治疗。有研究显示，母亲服氟化激素（地塞米松）对胎儿有利，然而，结论并不一致，且有胎儿发育迟缓和早产风险，需权衡利弊。对于已发生的先天性房室传导阻滞，仍无满意的治疗。在一项研究中，经胎盘地塞米松和β-肾上腺素刺激剂治疗，可能改善胎儿预后，但该研究未重复证实。羟氯喹对有危险的胎儿可减少新生儿狼疮的心脏问题。
一次异常妊娠后，在后来的妊娠中，发生先天性房室传导阻滞风险将成倍增加。在一项研究中发现，羟氯喹可减少了65%的风险。开放性研究证实，免疫球蛋白有效，但两项大型随机对照研究显示无疗效。总之，对于已发生的先天性房室传导阻滞，目前无满意的治疗。
十二、妊娠后病情复发
识别狼疮孕妇病情复发有难度，因孕妇很多生理改变与病情活动相重叠。一些常规的实验室检查也可能变得不可靠，正常妊娠可出现轻度贫血、甲状腺功能异常、血沉增快及300mg/d的蛋白尿。正常孕妇补体增加10-50%，因此即使病情活动，仍可能在“正常”范围，因此，要看补体变化趋势，这比补体绝对值更有意义。孕期出现低或下降趋势的补体与不良妊娠结局有关。双链DNA在评估病情活动有帮助。
SLEDAI评分(狼疮病情活动指数)有类似的局限性，因是从未怀孕人群中得出的，其研究中未考虑孕期的生理变化，当然有一些孕期特异性的疾病活动性评价，如SLEPDAI（狼疮孕妇活动性评价指数）、LAI-P和BILAG2004-孕期指数，然而这些仅为研究所用。在实际生活中，实验室指标结合临床表现可能是评价疾病活动度的最佳工具。
孕期病情活动的治疗取决于病情严重性和受累脏器，与未怀孕者的治疗类似。然而，方案的选择局限于安全药物。尽可能降低激素剂量，短期大剂量冲击疗法是可以的。非甾类抗炎药在孕期前6个月可用于较轻的症状，然而要警惕最近报道的畸形发生。羟氯喹要贯穿孕期的始终，也可以用其他安全的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤和神经钙调素抑制剂（尽管最近有报道服硫唑嘌呤可能导致后代发育推迟，更多研究需进一步证实）。可以选择免疫球蛋白和血浆置换，然而要注意液体超负荷及免疫球蛋白导致的血栓形成。
十三、狼疮孕妇的先兆子痫
区分狼疮孕妇的先兆子痫和狼疮肾炎发作比较困难，因均可表现为进展性蛋白尿、肾功能恶化、高血压和血栓形成，虽然已提出先兆子痫的多个诊断标准，但其敏感性和特异性都不高。子宫动脉波形异常与先兆子痫风险更高及胎儿不良预后有关，然而，缺乏标准化和有限的研究限制了其临床应用价值。大量的生物学标记物如胎盘生长因子（PIGF）、血管生长因子（VEGF）、可溶性的fms样络氨酸激酶1(sFLT1)和可溶性内皮因子(sENG)可能是先兆子痫的预测因子和诊断工具，然而，敏感性仍很低，在SLE的患者中资料很有限。已提出联合临床特点、子宫动脉多普勒超声、生物标记物水平检测的预测模式，但其前景有待进一步证实。在有些情况下，区分狼疮肾病还是先兆子痫非常困难，且二者可能共存。肾活检可帮助区分，但有合并更多并发症的风险，限制了在后期妊娠患者的肾穿刺。有时，只有胎儿分娩才可能给出唯一的明确答案。
总结
狼疮妇女怀孕存在高风险。尽管有很大的进展，但母亲和胎儿高发病率和死亡率仍值得关注。妊娠中，病情可能活动，母亲和胎儿的并发症可能增高。狼疮孕期识别并治疗疾病活动和先兆子痫有困难。流产（尤其是抗磷脂抗体阳性者）、早产、胎儿生长迟缓、新生儿狼疮（包括先天性心脏传导阻滞）增加仍未得到解决。成功的关键在于多学科的密切监测，早期发现母亲和胎儿的健康风险因素，并给予正确的药物治疗。
引自：Aisha Lateef,Michelle Petri.Best Practice&Research Clinical