自然流产探秘

       自然流产(spontaneous abortion)是指妊娠不足28 孕周、胎儿体重不足1000 g因自然因素而终止妊娠者，根据妊娠周数可分为早期流产(妊娠12周前的流产)和晚期流产(妊娠12～28周的流产)两种类型。自然流产发病率大约为10%～20%，其发病原因包括遗传因素、免疫因素、感染因素、内分泌因素、解剖因素等。

【遗传学因素】

       早期流产最常见的原因，包括胚胎染色体异常及流产夫妇的染色体异常。

       胚胎染色体异常来源于两方面：一是父母遗传，夫妇任何一方的染色体平衡易位或倒位、缺失， 都可使下一代的遗传物质发生改变；二是受精卵受内、外因素的影响，致染色体突变，不能正常发育。两方面均可导致胚胎或胎儿死亡或流产。

       [染色体异常]  包括数目异常和结构异常两大类，也可分为遗传因素和基因突变两大类。

       [染色体数目异常]  染色体数目异常多见于X单体、三体、三倍体、四倍体、多倍体等，其中又以三体居首位，其次为X 单体，多倍体少见。如果体细胞中的染色体不是整倍体，而是比二倍体少1条（2n－1）或多1条（2n＋1）甚至多几条、少几条染色体，这样的细胞或个体即称非整倍体。染色体非整倍体是引起新生儿先天性发育缺陷的重要原因，也是造成胚胎移植失败、流产和妊娠失败的主要原因之一。染色体数目少于二倍体数，称亚二倍体。单体：即缺乏一条染色体，只有45条染色体，常染色体的单体性严重破坏基因平衡，因而是致死的。最常见的是45，X，因为单体个体的细胞中缺少1条染色体造成基因组严重失衡，所以常染色体单体中，即使是最小的21、22 号染色体单体病例也难以成活。45，X核型的特纳综合征病例虽有少数可以存活，但绝大多数在胚胎期流产。染色体数目多于二倍体数，即1对同源染色体不是2条，而是3条、4条，称超二倍体，多出的1条染色体便构成三体，共47条染色体，是最常见的非整倍体，三体是最常见的非整倍体类型且三体的类型也很多，常染色体病中，除17号尚未有三体型的病例核型报道外，其余的常染色体均存在三体，而且少数可以存活至出生。但绝大多数三体核型只见于早期流产的胚胎或自然流产的胎儿。引起自发流产最多的是16号三体，其次是21号三体和22号三体。除最小的21号染色体三体外，其他各号染色体三体很难活到1岁以上，除非是嵌合体。21号染色体三体虽能活到成年，但约半数5岁及夭折。X染色体三体型在自然流产绒毛中少见，在新生儿中可见，表明X-三体存活率较强，嵌合体：含有2种或2种以上不同核型细胞系的个体，染色体不分离不仅是在减数分裂时发生，在受精卵分裂及普通的体细胞分裂时也发生，如果发生在受精并分裂初期，就有可能成为有正常染色体构成的细胞、三体性细胞及单体性细胞混合个体即为嵌合。这样的个体由于含有二倍体细胞，所以出生后新生儿生存机会较大。

       [染色体结构异常]  最常见的是罗伯逊易位和平衡易位，而平衡易位携带者又以女性多见。染色体平衡易位虽然没有染色质丢失，但由于染色体易位，遗传物质发生不同形式重排， 基因排列顺序发生改变， 可能引起不同程度的位置效应；且断裂点可能发生基因突变及断裂点周围可能发生细微丢失，也会引起不同程度的遗传效应。根据遗传学理论，染色体平衡易位携带者一般表型正常，但可产生不平衡的配子，相互易位与非同源罗氏易位分别有16/18 和4/6为异常配子，致使子代多为部分单体或三体， 导致自然流产、死胎或胎儿畸形等。大Y染色体是同一核型中Y染色体长度与18 号染色体相比较，以Y染色体≥18号染色体为大Y染色体标准。目前不少学者认为Y 染色体多态性也是导致自然流产的原因之一。其原因可能为大Y染色体是来自Y异染色质，与DNA过多重复或基因调节及细胞分化有关，造成有丝分裂发生错误或影响基因代谢及细胞分裂所致。重复的DNA会在胚胎早期细胞分化时遗传物质发生改变，从而导致自然流产。9号染色体倒位   [inv(9)]同大Y染色体一样，归属于染色体正常多态性变异现象，目前，9号染色体倒位对生育有较大影响，主要与自然流产有关。其原理可能是由于inv(9)含一个着丝粒， 属于稳定性畸变， 其遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应， 倒位片段越短， 重复和缺失的部分越大，自然流产几率越高。

       [基因突变]  虽然在早期流产中不多见，但也有些单基因病可以引起流产，如地中海贫血、低磷酸盐血症等。由于基因的缺失或重组而导致其控制形状发生改变，致使隐性正常基因突变为显性致病基因。基因突变使胎儿为一显性致病纯合子时胎儿宫内发育异常，甚至胎死宫内引发流产。此外，遗传印记异常、单亲二倍体(UPD)、偏斜X-染色体失活等基因突变也可以引起自然流产。

【免疫学因素】

       [免疫学因素]  很多原因不明的流产与免疫功能异常有关，妊娠犹如同种异体移植， 胚胎与母体之间存在复杂而特殊的免疫学关系。若母儿双方免疫平衡被打破，则引起母体对胎儿排斥，发生自然流产。

       [自身免疫型]  此型患者体内可能存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies ， APA)、抗核抗体(antinuclear antibody， ANA)、抗精子抗体(anti sperm antibody ，AsAb)、抗卵巢抗体(anti-o varian antibo dy ，AOA)、抗子宫内膜抗体(anti-endome trium antibo dy ，EmAb)、抗胚胎抗体、抗独特型抗体(Antiidiotype Antibody ，AIA)、细胞毒抗体(Cytotoxin Antibody ，CTA)、及抗甲状腺抗体(anti thyroid antibody ， ATA)等自身抗体增多， 其中APA与自然流产关系最为密切。APA是一组以狼疮抗凝物(lupus anticoagulant ， LAC )和抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody ， ACL)为代表的自身免疫抗体。导致自然流产的确切机制迄今尚不清楚。

       [同种免疫型]  封闭抗体(blocking antibody，BA)存在于正常孕产妇血清中，此类抗体及相应抗独特型抗体，主要作用是保护胎儿胎盘功能， 阻止母体免疫细胞对带有父源性HLA胚胎组织的攻击，使妊娠得以维持。在妊娠中， 由于夫妇存在HLA-A 和B 类抗原的不相容性，使胚胎组织所含有的父源性HLA抗原刺激母体免疫系统，产生一种不对称性抗体———BA。若夫妇HLA抗原不相容性降低， 母体免疫系统不能发生较强免疫应答而产生足够BA，母体对胚胎的免疫耐受状态被打破， 使胚胎受到免疫损伤而排出体外。此外，母体还可产生抗BA独特型抗体，在母胎免疫界面局部及体循环中与有害的免疫活性细胞，如杀伤性T细胞，自然杀伤(natural killer，NK)细胞等和有关因子，如IL-2等发生作用，阻断有害的免疫应答。所以BA及相应抗独特型抗体的不足，可能导致对胎儿的排斥反应，发生自然流产。

       [辅助性T细胞细胞因子失衡]  正常妊娠表现为一种特殊的辅助性T细胞(Th)2象，Th1处于抑制状态，当Th1型细胞因子过度表达时， 将导致自然流产的发生。Th1分泌白细胞介素(interleukin，IL)-2，IFN-y，TNF-B等， 主要介导细胞免疫。Th2分IL-4，IL-5，IL-6及IL-10等，主要介导体液免疫。机体处于正常状态时，两型细胞因子互为抑制， 处于动态平衡， 维持正常的细胞免疫和体液免疫功能。研究证明，自然流产患者蜕膜组织中Th1型细胞因子的表达， 明显高于正常对照组，Th2型细胞因子的表达， 明显低于正常对照组，自然流产患者对滋养细胞抗原产生以Th1型反应为主的免疫应答。大量体外实验证实，Th1型细胞因子具有胚胎毒作用，能妨碍早期胚胎的发育，而Th2型细胞因子对正常妊娠的维持起重要作用。

       [自然杀伤细胞]  NK细胞是孕早期蜕膜组织中的优势细胞群， 占蜕膜淋巴细胞的60%～70%，与滋养层紧密接触相互作用，在正常妊娠中起免疫抑制作用，且可分泌多种细胞因子促进滋养层细胞的生长和分化及胎盘发育和胎儿生长。用基因敲除和转基因动物的方法使子宫NK细胞耗竭，可致病理性妊娠。在许多原发性反复自然流产妇女中表现出NK细胞的高水平，可能是CD16 触发了NK 细胞抗体依赖性细胞毒性。自然流产患者蜕膜中NK细胞杀伤活性的异常增高，也可能是机体对胚胎死亡产生的一种自体保护性反应。

       [血型抗原系统]  血型不合有ABO与Rh 血型不合。在我国则以母亲为O型，胎儿为A型或B型者的ABO 血型不合为主。可以检测ABO或Rh血型抗体。母体对A或B抗原产生IgG抗体，IgG抗体可透入胎盘产生抗原抗体反应导致自然流产。当孕妇血清中抗A(B)效价≥1∶64时，胚胎可能受害。

【母体因素】

       [内分泌因素]  内分泌异常主要指黄体功能缺陷、高催乳素血症、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征(polycy stic ova rysy ndrome ， PCOS)等， 这些疾病可影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，导致妊娠黄体功能异常， 子宫内膜发育亦不良，不能维持妊娠而流产。黄体功能不足(luteal phase defect ， LPD)  长期以来一直被认为与自然流产有关， 认为黄体功能不足时， 不能产生足够的孕酮， 从而不能为胎盘形成提供成熟的内膜层。黄体功能不足主要表现为黄体期缩短和子宫内膜发育延迟两种情况。黄体酮是衡量黄体功能和胎盘发育是否正常的一个可靠指标，孕8 周前黄体酮的主要来源于卵巢黄体，孕8 周后黄体酮的主要来源于胎盘。黄体酮使子宫内膜发生妊娠蜕膜反应，若黄体功能不足则黄体酮分泌不足，使妊娠蜕膜反应不良，从而影响孕卵着床和发育，导致流产的发生。PCOS患者的雄激素水平升高与自然流产有关；病情控制不佳的l型糖尿病妇女流产率增高， 可能是因为高血糖影响细胞增殖、干扰胚胎发育之故；T3，T4增高，代谢亢进，能量消耗增多，死胎率增高；然而， 并无证据表明无症状的内分泌或代谢障碍，如轻度甲状腺疾病或糖耐量受损会引起流产。胎盘分泌功能异常： 胎盘具有合成激素和酶的能力，是维持胎儿在子宫内生长发育的重要器官。研究表明如果胎盘合成孕激素水平下降，妊娠将无法继续而导致自然流产发生。

       [解剖异常]  解剖缺陷包括子宫畸形、黏膜下肌瘤、宫颈功能不全、先天性子宫发育异常、宫颈内口松弛、子宫病变、胎儿期于母体宫内接触己烯雌酚引起的异常或Asherman 综合征等。通常解剖异常引起的自然流产发生在极早期或孕中期， 阻碍着床、血供不足或生长受限是造成自然流产的可能机制。

       [感染因素]  常见的有支原体和衣原体生殖道感染，如果仅有支原体寄生，可能并不引起不良妊娠结局。妊娠期支原体呈阳性者，应检测其他细菌、衣原体等， 如不伴有其他微生物感染， 则对妊娠结局无影响。TORCH中T 是指弓形虫(toxo pasma)、R 是指风疹病毒(rubella vi rus )、C是指巨细胞病毒(cytomegaoviyns ， CMV )、H 是指单纯疱疹病毒(herpes simplex virus ， HSV)、O 是指其他(others)，主要包括柯萨奇病毒、梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒、麻疹病毒、伤寒沙门氏菌等。TORCH 作为一组微生物，孕妇感染后能通过胎盘或产道引起宫内感染， 导致流产、死胎、胎儿生长受限、畸形等。可能是由于胎盘感染TORCH后引起胎盘炎、附件炎、子宫内膜炎、宫颈炎等，导致胎盘功能低下，供血不足致胎儿发育受阻。感染可以作为一单项诱发自然流产发生，也可与其他因素并存而增加自然流产发生率。

       [血栓前状态]  易栓症，又称血液高凝状态，此类妇女在妊娠期发生血栓栓塞的风险增高，血液的高凝状态可以导致胎盘广泛的微血栓形成，影响母胎循环，从而导致自然流产的发生。

       [其它因素]  全身性各种疾病慢性疾病，如严重的心血管疾病、肾病、血液系统疾病及系统性红斑狼疮、硬皮病等自身免疫性疾病，可导致孕妇流产。严重的营养缺失如由于消化、吸收性疾病，或者是患者长期的不均衡进食造成的某些营养不均及缺失，也是自然流产病因。其它如孕前及孕早期用药史、不良环境、有毒有害因素的接触、不良生活习性与嗜好、创伤、严重噪音和振动、过重体力劳动、电脑接触及多种不良因素相互交叉共同作用， 亦可导致自然流产。

【男性因素】

       全身慢性消耗性疾病、精液异常、职业因素、生殖器官疾病等也可导致流产。男性生殖器官炎症，如睾丸炎、附睾炎等均可导致精子质量下降，使精子形态、数量、活动力、畸形率的改变而产生异常的胚胎导致自然流产。男性无症状的菌精症也可导致自然流产，其临床表现为无症状的男性生殖器官感染，但实验室检查发现精液中存在一定数量的病菌，如沙眼衣原体、解脲支原体等，一方面这些病菌可随着精子活动而干扰精卵结合与着床导致自然流产，另一方面病菌破坏了血睾屏障，发生免疫反应，产生精子抗体，最终导致流产。

       总之自然流产的原因很多，万一不幸发生了自然流产，夫妻双方可以到有条件的医院查找病因，避免下一次再次发生自然流产。