低分子肝素在妇产科的应用

这是一个真实的故事：门诊有个病人曾经妊娠期间发现了下肢静脉血栓，当地血液科医生给予低分子肝素治疗，好转后病人回社区医院产检，父母亲得知她孕期使用了低分子肝素后建议她引产，因为担心药物会对胎儿产生影响，病人竟然在26周左右引产了，后来她再次备孕，反复自然流产了3次。为何会出现这一现象？我们必须了解一些基本常识。上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

什么是低分子肝素，作用机理是什么?

低分子肝素是一种抗凝药，与人体抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，激活AT-Ⅲ活性，抑制凝血因子Xa活性，能快速抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成，改善血流动力学，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。

低分子肝素用来治疗什么疾病？

预防和治疗深部静脉血栓/肺栓塞

血液透析时预防血凝块形成

治疗不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞

预防与手术有关的血栓形成

肾病综合征

弥散性血管内凝血

各种原因引起的高凝状态。

为何低分子肝素会用于妇产科？

妇产科有一部分疾病，如反复自然流产、胎儿宫内发育迟缓、子痫前期、羊水减少、胎死宫内等病理妊娠现象，出现这些不良妊娠史的少数女性患者可能会有一种易栓倾向，称血栓前状态。血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能因凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡，子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，导致子宫-胎盘循环血流灌注不良，甚至梗死，从而发生多种不良妊娠结局。低分子肝素会用于这些易栓的女性。

哪些人容易出现血栓前状态？

1. 遗传性易栓症：常染色体显性遗传病，是因遗传性抗凝血因子或纤溶活性缺陷而易发生血栓的一类疾病。

抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等。

纤溶蛋白缺陷：异常纤溶酶原血症、组织型纤溶酶原激活物缺陷症、纤溶酶原活化抑制物-1增多等。

代谢缺陷：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变和高同型半胱氨酸血症。

凝血因子水平升高：因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等。

凝血酶原G20210A，Factor V，Factor Ⅷ ，PAI-1 4G/5G，HPA-1，纤维蛋白原β链基因突变等。

2. 获得性血栓：是具有遗传性因素患者血栓事件的诱发因素，几种获得性因素并存时更易发生血栓，以静脉血栓形成为主。

生理性高危因素 高龄（年龄≥35岁）、吸烟、肥胖（BMI≥27.0Kg/m2），孕期体重增长超过15Kg；妊娠期获得性高凝血因子水平等等。

病理性高危因素 糖尿病，肝肾疾病，慢性消耗性疾病，脂质代谢异常，急性脊髓损伤或下肢瘫痪；高血压、糖尿病史或家族史，静脉血栓史或家族史。

产科高危因素 子痫前期及子痫、HELLP综合症、胎盘早剥、胎儿生长受限（FGR）、羊水过少；妊娠剧吐、多胎妊娠、死胎及死产史、复发性流产等不良孕产史；产褥感染、产后出血等。

免疫性高危因素 系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂抗体（包括抗心磷脂抗体或抗狼疮抗体）阳性、特发性血小板减少症、免疫性肾病等。

医源性高危因素 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）术后，卵巢过度刺激综合症（OHSS），产后出血输血，剖宫产或阴道手术助产，子宫破裂，术后应用止血药，口服避孕药等等。

低分子肝素在妊娠期的应用指南

2012年2月颁布的《美国胸科医师学会抗栓指南9》（简称ACCP9）为妊娠期血栓性疾病预防、治疗和长期管理提供了最新、最全面、综合的建议：

对于妊娠妇女，推荐低分子量肝素来治疗和预防静脉血栓栓塞（推荐级别：1B级）。

对于合并急性静脉血栓栓塞的妊娠妇女，建议抗凝药物的使用应至少维持到产后6周（总疗程至少为3个月），优于较短的治疗时间（推荐级别：2C级）。

对于符合抗磷脂抗体综合征的实验室诊断标准，并有三次或三次以上的流产史而符合抗磷脂抗体综合征的临床诊断标准的妇女，推荐产前使用预防剂量或中等剂量的普通肝素治疗，或是预防剂量的低分子量肝素联合低剂量的阿司匹林（75-100 mg/d）治疗，优于不予治疗（推荐级别：1B级）。

对于有遗传性血栓形成倾向且伴有一次妊娠并发症病史的妇女，建议不予预防性抗栓治疗（推荐级别：2C级）。

对于有2次或2次以上的流产史，但不符合抗磷脂抗体综合征或血栓形成倾向的诊断标准的妇女，不推荐予预防性抗栓治疗（推荐级别：1B级）。

低分子肝素用药注意事项有哪些？

使用剂量因人而异，不是越多越好。低分子肝素的使用可分为预防量和治疗量两种。如果无近期血管栓塞表现或相关病史的患者，推荐使用预防量；而有近期血管栓塞表现或相关病史的患者则提倡使用治疗量；同时还要注意体重对用药剂量的影响；用药后血凝指标变化指导剂量调整等。

妊娠期安全性。低分子肝素属于FDA妊娠用药B类。低分子肝素对母体是相对安全的，药物不良反应发生机会很小，如果应用肝素3～6个月，可引起骨质疏松、皮疹、药热等过敏反应，肝肾功能不全等情况，必要时调整剂量、更换药物或停药。对于骨质疏松，通常可以应用钙剂及VitD预防。低分子肝素不分泌于乳汁中，在哺乳期可以安全使用。低分子肝素对胎儿是安全的，目前尚未发现它引起胎儿畸形的报道，它不通过胎盘屏障，也不会增加胎儿出血事件的发生。

低分子肝素治疗新进展有哪些？

低分子肝素除具备抗凝、抗血栓形成外，还有其他作用。如图所示：

①它可以促进孕早期滋养细胞的增殖、侵袭和分化能力，影响滋养细胞分泌的b-HCG水平。但是，低分子肝素对滋养细胞的调节作用是双相的，根据浓度的不同可抑制可促进，不是剂量越大越好。

②它可以竞争性结合抗磷脂抗体，避免抗磷脂抗体和血管内皮、血小板膜表面的磷脂结合，减少血管内皮的损伤。

③它抑制补体系统激活，减少和避免机体免疫炎症反应的发生。

④经典的抗凝、促纤溶作用，改善血流动力学。

⑤抑制中性粒细胞的趋化及吞噬作用。

此外，低分子肝素在一定程度上可以缓解高脂血症和改善脂质代谢。

所以，我们回到开头的故事中，不难发现：这个病人是典型的易栓症患者，易栓症导致她三次自然流产，临床的经典治疗方案是：抗凝治疗（低分子肝素+阿司匹林），而且妊娠期使用低分子肝素是安全的，不会影响母胎的健康，她的那次引产完全可以避免。

参考文献

1. Bates SM, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. American College of Chest Physicians. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e691S-736S.

2. Salmon JE, et al. The antiphospholipid syndrome as a disorder initiated by inflammation: implications for the therapy of pregnant patients. Nat Clin Pract Rheumatol.2007Mar;3(3):140-7.