肺结核后肺癌发生的研究进展

【摘要】   随着人口老龄化及肺结核治疗的进展，老年肺结核患者越来越多，同时肺癌的发病率逐年增加，呈现年轻化倾向，导致在肺结核基础上发生肺癌的趋向上升。但由于既往结核病情的掩盖，这类肿瘤具有隐蔽性，极易被忽视，导致误诊、漏诊。

【关键词】  肺结核；肺癌；发生机制；影响；

Progress in The Study of Lung Cancer Patients with Previous Pulmonary Tuberculosis

QUAN Bin, YU Yan-lin

【Abstract】As the aging population and the progress of tuberculosis treatment, more and more elderly tuberculosis patients,meanwhile, the incidence of lung cancer increases year by year, and show younger trend.So lung cancer patients with previous pulmonary tuberculosis increase gradually, However,because of the mask of previous tuberculosis disease, such tumor is concealment, easily overlooked, leading to misdiagnosis or missed diagnosis.

【Key words】Pulmonary tuberculosis; Lung cancer; Pathogenesis; Influence;

       肺结核在本世纪仍然是严重危害人类健康的主要传染病之一[1]，随着治疗的进展，死亡率下降，治愈或非治愈者呈现高龄化；与此同时，肺癌在全世界范围内发病率逐年增加，致死率高[2]；因此具有肺结核病史的肺癌发生的趋向增加。本文通过总结近期国内外相关文献，对肺结核后肺癌发生机制及此类肺癌特点进行综述，以便未来更好的预防和早期诊治。

1 肺结核后肺癌的发生可能影响因素及发生机制：

       1.1 机体免疫功能异常：结核病是由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应，并显著依赖于CD4T淋巴细胞的Thl细胞因子的产生。CD8T细胞、巨噬细胞具有识别并特异性清除肿瘤细胞能力。CD4T细胞根据其分泌细胞因子不同分为Thl和Th2。Thl分泌的IL-2、IL-12、TNF-α、IFN-γ等细胞因子是巨噬细胞和CD8毒性T细胞活化的基础，活化后的细胞吞噬、杀灭结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB）能力显著增强，这对于控制MTB感染至关重要；Th2细胞分泌的细胞因子主要通过抑制Thl细胞介导的免疫应答，降低巨噬细胞杀灭MTB的能力，抑制细胞的激活和活性氧产物的产生而介导的保护性免疫应答；所以Thl/Th2比例的下降提示着免疫功能的失调。另有报道结核患者外周血CD4T细胞凋亡率较正常人群显著增加，且这种凋亡率与是否处于疾病的活动期及治疗情况关系不大[3]。因此当机体出现以Th1/Th2失衡和/或CD4T细胞减少为主的免疫状态时，机体抗肿瘤免疫功能就会明显减弱，癌细胞免疫逃逸增加，从而促进肿瘤的形成。此外吸烟的结核人群，烟雾中尼古丁会通过活化支气管上皮细胞乙酰胆碱受体（α
7-nAChR）而抑制免疫监视，使DNA突变不断累积，致使肺癌发生的概率进一步增加[4]。正是由于这些免疫功能的异常，肺结核不仅可并发肺癌，还可导致其他胸部肿瘤如脓胸相关淋巴瘤[5]、卡波氏肉瘤[6]等发生。

       1.2  药物因素：文献报道异烟肼对动物是一种潜在致癌物，其主要代谢产物可使小鼠的肺癌发生率明显上升；在进行利福平全血细胞培养时发现利福平可促进染色体的断裂，同时利福平还是一种作用甚强免疫抑制剂，其可使人体免疫淋巴细胞、巨噬细胞增殖和抗体形成受阻，加速并促进癌变过程[7]。因此肺结核药物的长期联合化疗可导致患者易感肺癌。

       1.3 慢性炎性因子：机体感染MTB后可为肿瘤创造十分有利的炎性因子微环境。MTB的炎症反应可刺激炎性因子如IL-1、IL-6、TNF、环氧化酶（COX)-2和核因子(NK)

κβ等产生；其中IL-6、TNF和NK

κβ生成后可直接诱导P-选择素、E-选择素、血管细胞黏附分子（VCAM）、胞间黏附分子（ICAM),而这四种物质可进一步活化并募集白细胞至感染部位；活化后的白细胞再产生羟自由基、活性氧（ROS),ROS不仅会作为内源性致癌因素引起DNA异常（特别是致癌基因JUN、FOS的激活），还可抑制P21基因的表达，从而使细胞周期G2/M的阻滞得到解除，可显著促进细胞的有丝分裂。IL-1、IL-6、TNF、COX-2等因子还可以诱导血管生成因子(VEGF)产生[8]。此外在Nalbandian等建立的感染MTB后发生肺癌的动物模型中研究发现[9]：MTB感染会形成含大量淋巴细胞、巨噬细胞的肉芽肿，感染后的巨噬细胞会释放出表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）家族中最强大的上皮调节蛋白，作为一个旁分泌生长因子，在肺癌发生的初始阶段有着极其重要的作用。Luo在1999年6月～2011年1月期间对275名肺腺癌患者的统计研究表明陈旧肺结核和瘢痕癌患者相对于普通人极易发生EGFR基因突变(p=0.018)，特别是第19号外显子的缺失(p＜0.001)[10]。随后国内学者[11]也证实具有肺结核病史的肺腺癌患者EGFR基因突变发生率显著高于单纯肺腺癌(56.8％VS 41.3％;P=0.047)，但具体的EGFR基因突变位点存在一定的地域及种族差异。处于有利的炎性因子微环境中基因病理改变最终导致结核病灶发生不可控性化生并引起癌变，尤其是肺鳞状细胞癌的发生。最后慢性炎性因子也为其他致癌因素诱发癌变提供了病理基础，增加其他因素刺激细胞扩散和增殖的作用。

       1.4 L型MTB持续感染:MTB的L型变异是在不利的生物环境下维持长久生存和繁殖的一种适应性策略[12]；体外诱导研究证实MTB的L型变异主要是应用抗菌药如异烟肼、利福平、环丝氨酸和二双氢链霉素等破坏或干扰细胞壁的合成来实现的[13]。因此接受化疗的MTB会不可避免的被诱导成L型, 长期存在于宿主细胞内, 逃避巨噬细胞溶酶体及抗菌药的作用,导致结核病迁延不愈及复发耐药。这种持续存在的潜伏性感染是恶性肿瘤发生的一重要危险因素，类似于肝炎病毒B\C、幽门螺旋杆菌常是肝癌、胃癌等癌前病变重要影响因素。其次L-MTB细胞壁的改变引起表面电荷发生变化，使其在细胞表面黏附力增强而呈现类似病毒的生物学特征，借助宿主细胞提供营养, 得以生存、增殖, 并将其DNA整和到宿主细胞染色体上，导致肺泡上皮细胞的原癌基因和(或)抑制抑癌基因失调；田艳生等[14]检测到肺癌组患者中MTB-L阳性率为67.1%明显高于MTB杆菌型的4.2％(P<0．05)，和肺结核抗结核治疗期间呈现杆菌型比率不断下降，L型检出率增加的痰菌动态变化规律有关；此外MPB64为MTB特异性分泌蛋白，可作为MTB快速诊断靶标[15],在此研究[14]中以MPB64基因片段为探针检测167例肺癌组织，癌细胞核内阳性表达者134例，提示MPB64基因在癌细胞核内高度表达。因此以L型为主的MTB对肺癌发生可能起一定作用。

       1.5 纤维、瘢痕组织异常增殖：MTB的感染可导致组织的纤维化、瘢痕化，在这种反复的坏死、增生和再损伤过程中也潜在增加了凋亡缺失、不完全修复及DNA损害等遗传错误可能，促发细胞出现不可控性增殖，同时纤维化后正常肺组织减少，组织缺氧可活化缺氧诱导因子而促进新生血管的生成。在另一方面，结核良性愈合后的钙化灶及钙化淋巴结可作为一种局部机械性刺激物，刺激邻近的支气管而致癌变；胸膜炎罹患者的胸膜层所含胆固醇亦具有强烈致癌作用[16]，最后肺组织的纤维、瘢痕化可降低气道纤毛细胞的清除功能，阻碍局部淋巴系统引流而导致有害气体或颗粒不能被及时清除。

       1.6  致癌物的潴留：局部支气管的牵拉扭曲、肺泡扩张变形、纤毛上皮破坏及淋巴回流障碍，有利于外界的各种致癌物质滞留，如空气中的炭末粉尘是3-硝基苯并蒽酮(3-Nitrobenzanthrone，3-NBA)最强载体[17]，3-NBA具有极强的致突变性和潜在致癌性,其水溶性差,但具有较好的脂溶性,当其随着粉尘吸入并滞留于呼吸系统时，可逐渐沉积于肺内脂肪及胸膜胆固醇中并产生协同作用下．致癌作用明显增强,因此3-NBA可被认为城市地区肺癌发生的重要环境危险因素[18]。吸烟不管是对肺结核还是肺癌都是重要的诱发因素，烟草烟雾中有几十种致癌物，长期的吸烟可导致这些致癌物质聚积，作用于呼吸道上皮细胞，使其出现发育不良、化生和腺瘤样增生，最终损伤DNA，特别是P53抑癌基因[19]，而P53基因结构和表达异常是原发性肺癌中最常见的分子改变和早期事件。

2 肺结核病史对肺癌的影响

       2.1 肺结核促进肺癌的发生：早在上世纪60年代Steinitz就曾报道有明确肺结核病史的人群发生肺癌的概率是健康对照组的5倍，其中女性患者甚至高达10倍[20]。近期Wu等对台湾地区的肺癌人群采用多变量（年龄、性别、MTB感染、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病）Cox比例风险模型揭示MTB感染(HR=1.64;95%CI:1.24—2.15；P < 0.001)和COPD是肺癌发生的独立危险因素；既往感染过MTB人群的肺癌发病率为每年269/100 000人，而无结核病史人群仅为153/100 000，肺结核增加了肺癌发生的危险性，从肺结核发展至肺癌平均时间间隔约为3.95年[21]。Liang等对1966年1月到2008年12月国内外相关文献的荟萃分析表明感染MTB后1-5年内发生肺癌的危险性最高(RR=11.14)。随后发生肺癌的风险虽有所下降但仍比普通人群高[22]。若按MTB感染的年龄段讨论，则在老年阶段感染MTB较中年段有高出4倍的机率更易罹患肺结核后肺癌[23]。

       2.2 肺结核后肺癌以鳞癌为主：肺结核后肺癌病理类型大多数报道鳞癌最常见，其次为腺癌。在Nalbandian的肺结核后肺癌动物模型中发现MTB感染引起肺组织的恶变主要以鳞癌为主[9]。芬兰一项针对29133名吸烟男性 (1985–2005)的研究也表明，MTB感染史和肺鳞癌的(HR = 3.71)关系更为密切[24]。有趣的是Liang的Meta分析提示长期吸烟可明显增加有肺结核病史人群肺腺癌的发生（RR =1.6;95％CI:1.2--2.1），对鳞癌和小细胞肺癌发病率却没有多大影响[22]。

       2.3 肺结核后肺癌早期易被忽视：综合文献报道需注意结核患者若出现反复刺激性干咳，与呼吸无关的持续胸痛，迅速增长的胸水等应警惕肺癌发生[7]。但是在实际临床诊疗中，已有的肺结核体征及症状能掩盖随后发生的肺癌临床表现，等到患者察觉或临床确诊往往已发展至癌症中晚期，特别是活动性肺结核，由于能检测到MTB极易忽略肺癌的存在。

       2.4 肺结核对肺癌预后影响尚不确定：2013年张军等学者研究证实肺结核后肺腺癌患者的2年生存率与单纯肺腺癌患者相比明显降低（2年生存率45.5％vs 57．8％;P=0.039），同时肺腺癌的EGFR基因突变及是否采取相应EGFR-TKIs治疗对预后无明显影响[11]；同年国内某结核实验室亦说明肺结核后肺鳞癌患者中位生存期为1.7年要低于无结核病史肺鳞癌的3.4年,既往肺结核病史是肺癌明确危险因素[25]（HR= 1.72；95% CI:1.12–2.64)。目前绝大部分中外研究报道均持有上述观点[11,25-27]，另一项来自台湾的研究则得出了不同的结论。他们研究了276例中晚期非小细胞肺癌患者，18.8％有活动性肺结核，随访观察后活动性肺结核肺癌群体的中位生存期为11.6个月要长于单纯性肺癌的8.8个月(P＜0.01)。此研究认为活动性结核是肺癌预后较好的预测因子( HR=0.68；95%CI:0.48--0.97)，推测可能的机制是MTB的感染起到类似非特异性肿瘤疫苗的作用，从而导致T细胞CD3、趋化因子（IP-10）及其受体（CXCR3）渗透、激活增加，而在调控免疫效应中起抑制作用的FOXP3Treg表达则下降[28]。

3 展望

       肺结核是肺癌发生的明确危险因素，其发生是涉及众多机制的复杂过程，是一系列因素累积的结果。目前对于肺结核后肺癌的发生原因尚不是很透彻，仍需更深入、更全面的研究。正确的认识这个过程，了解其特点，有助于未来采取更好的针对性预防策略及有效治疗方法。

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By  皖南医学院第二附属医院 急诊综合内科       全斌          皖南医学院弋矶山医院   感染性疾病科