臧远胜：第八轮长征疑难肿瘤MTB会议再集结，追根溯源，巧妙结合NGS，探寻最佳落地诊疗方案

       2020年9月16日，第八轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在上海长征医院举行。MTB会议的开展致力于难治性肿瘤的精准诊疗探索，通过多学科专家会诊，对晚期难治性肿瘤患者二代测序结果进行解读从而拟定出个性化精准治疗方案。此次会议由上海长征医院肿瘤科臧远胜主任发起，邀请了病理科祝峙主任团队、生物信息和分子生物学团队共同参与，从临床诊疗、病理和基因层面等角度对真实病例的诊疗方案进行探讨，对3例疑难肿瘤病例的诊疗方案进行讨论，不同学科专家发挥各家所长，为疑难肿瘤患者提供更精准的治疗方案。

本期热点：

1. FGFR3伴多发基因突变的UC患者，靶向打头阵，不及之余可探寻化免方案

2. 奥希替尼耐药机制及处理：C797S与T790M的顺反式突变

3. 结直肠癌左右之议，MSS型患者伴JAK2扩增，何去何从？

案例一

       FGFR3伴多发基因突变尿路上皮癌患者，靶向优先，化免储备！

基本信息：

       徐某，69岁，男

诊疗过程：

       2020年5月无明显诱因偶有血尿症状，无腹痛腹胀症状，未予重视

       2020年6月血尿症状加重，外院行膀胱镜，左侧开口可见，右侧壁3cm，前臂2cm带新生物，诊断：膀胱占位；病理：少量乳头状尿路上皮癌组织；查PET：膀胱左前臂、右侧膀胱三角区及输尿管开口处，右侧输尿管多发占位，FDG代谢异常升高，考虑恶性疾病，伴双侧髂血管旁、后腹膜、纵膈、双侧颈部多发淋巴结转移可能；肾图：左肾GFR正常（49.9ml/min），右肾无功能

       2020年7月16日行“吉西他滨1.6gvdd1, 8+奈达铂100mgvdd1,21天一个周期”方案化疗，期间行B超引导下颈部淋巴结活检术，化疗和穿刺过程顺利

       2020年8月06日予以“吉西他滨1.6gvdd1, 8+奈达铂100mgvdd1,21天一个周期”方案第二疗程化疗。

入院诊断：

       膀胱恶性肿瘤（乳头状尿路上皮癌，cTxN2M1(颈部淋巴结，膀胱) IV期 ECOG1）

病理检测：2020.07.30

基因检测：（图片略）

讨论问题：

1、FGFR3变异及临床意义

       FGFR3 S249C变异是尿路上皮癌中的经典变异，可根据该变异指导患者后续靶向治疗

2、尿路上皮癌中的其他基因变异。

       在尿路上皮癌中，PIK3CA，CDKN2A，TERT等基因的变异常与FGFR3伴发出现。

3、该患者出现FGFR3伴多发基因变异靶向or免疫？单免or 免疫联合？

       靶向可及的话优先靶向，靶向不可及，选择免疫+低剂量化疗方案。

病理团队分析

       患者有明确的尿路上皮癌病史，从患者的免疫组化报告来看，患者尿路上皮癌特异的指标UpkⅢ阳性表明是尿路上皮来源的肿瘤，p63阳性是指肿瘤来源为鳞状上皮或者尿路上皮，此外，CK20、Villin阴性，表明可以排除胃肠道肿瘤来源，综上，可以判断患者的颈部淋巴结为尿路上皮癌转移过来的病灶。关于患者原发灶和转移灶的GATA-3表达存在差异，原发灶为阳性，转移灶为阴性，反映患者原发灶与转移灶可能存在因分化程度差异惑转移后肿瘤环境压力差异导致的表达差异。

生信团队分析

       成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族是正常细胞生长分化所必需的，参与细胞增殖、血管生成和肿瘤耐药等过程，在实体瘤中，FGFR基因变异的比例约7.1%，主要变异形式有拷贝数扩增、激酶域或胞外域的点突变和基因融合等，由于FGFR家族基因在各癌种中普遍存在，发生率较高的癌种有尿路上皮癌、胆管癌，乳腺癌，胃癌，子宫内膜癌等，因此目前认为FGFR可能成为下一个“不限癌种”疗法的靶点之一。在膀胱癌中，FGFR3变异的比例约20%，该患者测序发现，FGFR3 S249C变异，该位点突变位于FGFR3受体胞外结构域，该变异能激活下游AKT蛋白磷酸化，是FGFR3基因常见的变异位点之一。目前，FDA已批准厄达替尼用于治疗一线化疗失败后的携带FGFR2/3融合或FGFR3突变的转移性尿路上皮癌患者，此次获批主要基于多中心、开放标签的单臂研究——BCL2001，在该研究中，携带FGFR3突变或FGFR2/3融合的尿路上皮癌患者的mPFS为5.5个月，mOS为13.8个月，ORR为40%。

       患者除FGFR3变异外，TP53、PIK3CA、CDKN2A、TERT等基因也在尿路上皮癌中有着较高的突变频率。而这些基因常与FGFR3相伴而生，且与患者较短PFS和OS相关。另外，PI3K/AKT信号通路在FGFR3的下游，对于患者而言，单纯抑制FGFR3的活性有可能出现效果不佳的后果，或借鉴小规模泛癌种中的研究思路——PI3K抑制剂Alpelisib联合FGFR3抑制剂Infigratinib的方式同时靶向上下游的突变位点进行联合治疗。

临床团队分析

       除了厄达替尼，针对FGFR家族的明星药Pemigatinib和Infigratinib也在尿路上皮癌中有着不错的表现，ORR均高于20%。

       以上是针对FGFR家族受体的小分子激酶抑制剂，除此之外，FDA也授予了FGFR3单克隆抗体Vofatamab快速审批资格，在FIERCE-21试验中，评估了Vofatamab单药和联合多西他赛二线治疗尿路上皮癌的有效性，两组的PFS分别4个月 VS未达到，6个月的疾病控制率分别21% VS 27%。

       除了靶向治疗，在尿路上皮癌中，免疫治疗已成为二线治疗的标准方案，NCCN指南中推荐的Pembrolizumab、Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab和Avelumab等免疫检查点抑制剂单药的总体ORR在13%~21%之间，尽管高于化疗，但单独使用免疫治疗仍未能达到满意的治疗效果。

       此外，在IMVigor 210和CheckMate 275研究中，均有一定比例FGFR3突变的患者纳入；其中S249C变异较为常见。IMVigor 210研究中，FGFR3野生型和突变型患者的ORR分别为21%和24%(p=0.8)；CheckMate 275研究中，FGFR3野生型和突变型患者的ORR分别为21%和20%(p=0.2)

       今年2月举办的ASCO GU会议上，3项研究探索了免疫联合治疗方案在尿路上皮癌患者中的疗效：1）Pembrolizumab联合紫杉醇的II期PEANUT研究中，共纳入63例患者，ORR为44%，PFS达5个月；2）Avalumab联合紫杉烷的Ib期AVETAX研究中，纳入8例患者，ORR达50%；3）Pembrolizumab联合抗体偶联药物Enfortumab-vedotin一线治疗尿路上皮癌患者的EV-103研究，纳入45例患者，ORR为73%，中位PFS为12.3个月，中位OS未达到，且PD-L1阳性患者的获益更为显著，以上研究均提示免疫检查点抑制剂联合治疗的可行性。

       经免疫治疗的癌种中，并未发现超进展与MDM2扩增、CDKN2A缺失有明显的相关性

       针对患者FGFR3变异阳性，且存在其他如PIK3CA，CDKN2A，TERT等常与FGFR3伴发出现的基因变异情况，在治疗上可优先尝试靶向治疗，但FGFR3靶向治疗药物等存在可及性问题，在患者的体力状况能够勉强达到1分的情况下，患者的二线治疗上考虑优先选用指南中免疫治疗药物加上小剂量化疗（分割放疗加紫杉醇治疗）可能是更可行的治疗方案，并此基础上为患者进一步选择合适的FGFR3抑制剂等，或进一步选择合适的临床试验安排临床入组。

案例二

奥希替尼耐药机制剖析：长效管理治疗组合方案为患者助益

基本信息：

       沈某，68岁，男

诊疗过程：

       2019年5月29日：出现右侧胸痛伴咳嗽、咳痰，伴有腹胀腹痛，无发热腹泻；超声提示右侧胸腔大量积液，未给与特殊治疗；

       2019年09月05日：症状加重，行胸水离心石蜡包块切片见大量腺癌细胞；

       2019年09月12日：全身骨扫描：全身多发肿瘤转移；头颅MR增强：右侧颞叶深部、海马形态异常，双侧额叶、侧脑室旁缺血灶；脑萎缩；

       2019年09月17日：肝脏MRI增强：肝脏多发占位，EGFR L858R，丰度29.78%；

入院诊断：

       肺腺癌 cT1bN3M1c IVB期（肺内，肝脏，肾上腺，骨） ECOG 2分

       2019年09月26日：给予奥希替尼片 80mg 口服 qd；

       2019年11月复查见胸水减少，肿瘤标记物下降，疗效评价SD；

       持续服药至2020年8月，复查见胸水增多，肿瘤增大，CEA升高，NSE正常；

       疗效评价：PD，PFS 11个月。

       复查胸水及外周血基因检测，寻找耐药机制。

病理检测：2020年8月10日

基因检测：2020年8月23日

讨论问题：

1、C797S和T790M为顺式突变与反式突变？对治疗药物选择影响？

2、HER3拷贝数扩增变异如何治疗？

3、奥希替尼耐药患者如何选择用药？免疫治疗是否可以考虑？

生信团队分析

       肿瘤异质性是恶性肿瘤的重要特征之一，包括瘤间异质性、瘤内异质性、细胞间异质性等多个不同维度，其中，瘤内异质性主要是由肿瘤细胞不断地积累体细胞突变，并且携带不同突变的肿瘤细胞形成不同的克隆和亚克隆；而在原发灶和转移灶之间，也存在着相当的异质性，转移灶通常会积累不同于原发灶的体细胞突变，而原发灶和转移灶之间的异质性，很可能和转移传播过程中受到的选择压力（如药物）有关。

       本例患者的ctDNA检测发现C797S变异，而在组织检测中未发现该变异，提示对于晚期NSCLC患者，ctDNA检测相比组织检测能捕获患者的变异全景信息，为治疗决策提供更全面的指导。既往研究也表明，对于晚期的NSCLC患者仅根据血检ctDNA结果给予相应的靶向治疗，疾病控制率可达85.7%，这也是本患者后续治疗的重要依据之一。肿瘤进化过程中存在时空异质性，对于晚期癌症患者来说血检是组织检测的有效补充。

       FLAURA研究结果表明，奥希替尼相比一代EGFR TKI有着更长的生存获益，因此奥希替尼已成为EGFR阳性NSCLC的标准一线治疗（优先推荐），而一线采用奥希替尼的耐药机制和二线采用奥希替尼的耐药机制基本一致，如会出现MET扩增、EGFR C797X变异等。

       细胞学实验及临床研究证据表明，对于EGFR突变阳性患者一线采用奥希替尼耐药后，出现C797S变异的患者可更换为一代EGFR TKI进行再挑战；而对于一线采用一代或二代EGFR TKI治疗后出现T790M耐药的患者，可进行奥希替尼治疗，当出现C797S变异时，需要根据C797S变异与T790M变异的位置关系进行不同策略的治疗；如果C797S和T790M为反式突变，即两者位于不同的DNA链上，则采用一代联合三代EGFR TKI进行治疗；而如果C797S和T790M为顺式突变，即两变异位于同一条DNA链上，目前有个别案例表明，患者可能从化疗或西妥昔单抗联合布加替尼的治疗中获益。

       患者还存在HER3拷贝数扩增，HER3在非小细胞肺癌的表达较高，在2019年WCLC会议上报道了针对HER3的ADC药物U3-1402的一期研究，该药物可用于晚期EGFR阳性的非小细胞肺癌，对于同时携带EGFR L858R和HER3拷贝数扩增的患者，副作用较小，是本例患者疾病控制可考虑药物。

临床团队分析

       一代EGFR-TKI药物有不同的耐药模式，包括局部进展、缓慢进展和爆发进展，不同耐药模式，临床处理手段不同。三代药物一线使用的耐药机制也可以分为局部进展、缓慢进展、爆发进展：属于局部进展的，只在局限部位进展的可以在局限部位增加放疗或手术治疗，进行局部干预，保持原来的TKI治疗；缓慢进展的，标记物增加不明显、症状增加不明显，没有明确耐药机制时可以保持原来的TKI治疗不做更改；爆发进展的，需要考虑后续药物的更换。本例患者，只出现胸水的增加，临床症状有所增加，患者还有一代药物的用药机会，后期用药考虑将三代EGFR-TKI换回一代EGFR-TKI，使用一代EGFR-TKI联合抗血管抑制剂。另外，C797S和T790M为反式突变时，采用一代联合三代EGFR TKI治疗和 C797S和T790M为顺式突变时，采用西妥昔单抗联合布加替尼治疗，在取得短期PFS上有一定的助益；在免疫治疗是否考虑问题上，基于 IMpower150研究，EGFR突变阳性组，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)四联方案，取得了OS获益，本例患者也可以在长效管理用药上选择使用。

案例三

右半结直肠癌肝转移且为MSS型，经典之余有创新！（因本文篇幅限制，已删减）

总 结

       本次MTB会议纳入的三个病例属于治疗难度较高的病例，在病理团队、生信团队的大力支持下，临床团队为患者提出了目前治疗资源水平下个性化最佳最优治疗方案，我们相信在大家不断挑战困难，克服困难的努力付出之下，未来MTB会议在精准诊疗方向将发挥越来越大的作用，希望大家坚持努力，不断探索，为患者实现精准诊疗贡献力量！

        转载自《找药宝典》