IgG4相关性疾病

IgG4 相关性疾病是一组以血清IgG4 水平升高、受累组织IgG4 阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的、近几年才被人们认识的新疾病体。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应的压迫阻塞症状或功能障碍。该病激素治疗效果较好。该病自发现至今有不少于10 种名称，如IgG4 相关的硬化性疾病、IgG4 相关的自身免疫病、高IgG4 疾病、IgG4 阳性多器官淋巴增殖综合征（IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome ，IgG4+MOLPS ）等，直到2010 年才被统一命名为IgG4 相关性疾病。本研究将从该病的认识过程、临床特点、病理特点、发病机制、诊断、治疗等方面作一综述，以便大家能逐渐认识和掌握该病。吉林省人民医院眼科李晓明

1 历史认识过程

 1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis ，AIP ）：早在1960 年Sarles 首次报道了1 例慢性炎症硬化性胰腺炎患者。1995 年Yoshida 等在分析慢性胰腺炎病例时指出该病符合自身免疫病的特点，糖皮质激素治疗效果较好，于是首先提出了AIP 这个术语。直到2001 年日本学者Hamano 等首先在其报道中指出，AIP 患者血清IgG4 水平升高且胰腺中IgG 阳性浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌鉴别。随后陆续有相关报道证实了该发现，于是AIP 作为不同于其他炎症性胰腺炎的观念被逐渐认可。目前认为AIP 分为Ⅰ、Ⅱ两型，前者是IgG4 相关性疾病在胰腺的表现，以老年男性多见，病例分布于全球，患者血清IgG4 水平明显升高，病理以淋巴浆细胞尤其IgG4 阳性浆细胞浸润的硬化性胰腺炎表现为主，临床上可并发各种综合紊乱；后者则多见于青壮年，没有明显的性别差异，患者在西方国家多见，不伴有血清IgG4 水平升高，病理上以特发导管中心慢性炎症胰腺炎和粒细胞上皮的病变为主，其中主要是中性粒细胞浸润，临床上可并发炎症性肠病等。

1.2 泪腺和涎腺——米库利奇病（Mikulicz disease ，MD ）：1888 年Johann Mikulicz 教授首先报道了1 例对称性泪腺、腮腺和颌下腺肿大的患者，随后类似报道陆续出现。学术界将有此类表现但原因不明的疾病称为MD。1953 年Morgan 和Castleman 对18 例MD 患者的病理标本重新观察后发现，MD 的病理特征与干燥综合征（Sjogren's syndrome ，SS ）类似，于是认为MD 是SS 的一个亚型，从那以后有关MD 的研究及报道就消失了。但是日本的研究者在近几年发现MD 患者的泪腺组织凋亡较SS 减低，从而可以与SS 相区别。Masaki 等在对比64 例MD 患者与31 例典型SS 患者后指出，MD 与SS 患者在临床表现、血清学及病理学的表现均不同，于是再次提出MD 是完全不同于SS 的一种疾病，并结合其他IgG4 相关的疾病提出IgG4+MOLPS 的概念。

除此以外，IgG4 相关性疾病累及颌下腺为Kuttner's Tumor ，累及胆道系统为硬化性胆管炎，累及腹膜后为腹膜后纤维化等。目前国际学术界对该病也逐渐高度认识，2011 年10 月，来自世界范围内的35 位涉及多个领域的学者出席了在波士顿举行的IgG4 相关性疾病论坛。会议对IgG4 相关的不同器官受累的疾病进行了统一命名，并指出之前因某（些）器官受累而单独命名的疾病如AIP 、MD 等也许都是IgG4 相关性疾病谱中的一部分。

2 临床特点

IgG4 相关性疾病是近年来新发现的疾病体，以血清中IgC4 水平升高、受累组织IgG4 阳性浆细胞浸润及受累组织纤维化、阻塞性静脉炎为特征。该病好发于中老年男性，全球仅有日本报道IgC4 相关性疾病的发病率为2.8/100 万～10.8/100 万，结合日本的人口算出全日本可能336 ～1300 人/ 年发病。作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、皮肤及淋巴结等。受累器官因纤维化、慢性炎症等出现增生肿大，从而导致相应压迫阻塞症状或功能障碍。其中胰腺、泪腺和涎腺的受累最为常见。该病患者经常伴有血清球蛋白、IgG 水平升高，部分患者免疫学指标如抗核抗体及类风湿因子也可出现异常，且临床表现随受累组织不同而不同，这给临床诊断带来极大挑战。临床上存在下述任何一项需高度怀疑本病：①对称性泪腺、腮腺、颌下腺肿大；②AIP ；③炎性假瘤；④腹膜后纤维化；⑤组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castleman 病。临床上存在下述表现需怀疑本病：①单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；②眼部肿瘤样病变；③自身免疫性肝炎；④硬化性胆管炎；⑤前列腺炎；⑥间质性肺炎；⑦间质性肾炎；⑧甲状腺炎或甲状腺功能减退；⑨垂体炎；⑩炎性动脉瘤；⑾硬脑膜炎；⑿纵隔纤维化。临床上若遇到下列常见现象应考虑到本病：①多克隆高免疫球蛋白水平；②血清IgE 升高或嗜酸性粒细胞升高；③低补体或血清中存在免疫复合物；④18F- 脱氧葡萄糖- 正电子发射计算机断层扫描（18-FDG-PET ）可出现肿瘤样改变或淋巴增殖改变。

3 病理特点

IgG4 相关性疾病受累组织病理有如下一些特点：①淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化；②嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清IgE 水平升高；③闭塞性静脉炎常见；④大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡；⑤可形成席纹样纤维化；⑥组织结构和功能相对完整；⑦免疫组织化学染色显示IgG4 阳性浆细胞浸润明显（IgG4 阳性/IgG 阳性浆细胞＞40% ）。

4 发病机制

4.1 IgG4 分子的特点：根据铰链区结构，人类IgG 分为4 个亚类：IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 。与IgG 其他的亚类相比，IgG4 在血清中的水平最低，约占IgG 总量的3% ～6% ，其平均浓度约为0.35 ～0.51 mg/ml ，与其他几个亚型不同的是，健康人血清中其浓度波动范围非常大，可在10 μg/ml ～1.4 mg/ml 之间。一般认为IgG4的产生是慢性抗原持续刺激的结果，IgG4 与抗原形成的免疫复合物是小分子、低亲和力的，且激活补体的能力较弱，这与其铰链区短且活动差有关。此外，生理中性环境中IgG4 分子带负电荷，而其他亚型均带有正电荷。

IgG 由B 细胞合成，CD4+ 辅助性T 细胞（Th ）分泌的细胞因子对其有调节作用。有研究指出，影响IgG4 合成的主要是Th2 细胞分泌的细胞因子白细胞介素（IL ）-4 、IL-10 、IL-12 、IL-13 和IL-21 。但IgG4 在IgG4 相关性疾病中的作用极其因果关系目前还不清楚。

4.2 目前认为其发病可能与以下因素有关：①遗传因素：日本人人类白细胞抗原（HLA ）-DRB1*0405和DQB1*0401 是IgG4 相关性疾病的易感因子，而在韩国人中无天门冬氨酸的DQβ1-57 与疾病复发相关；②细菌感染与分子模拟：幽门螺杆菌（Helicobacter pylori ）感染参与发病，人的碳酸酐酶Ⅱ与幽门螺旋杆菌的α-碳酸酐酶存在同源性，同源区含有分子HLA-DRB1*0405 的结合基序。另外幽门螺旋杆菌的纤溶酶原结合蛋白与胰腺腺泡细胞内的VBR2 （vbquitin-proteinligase E3 componet N-Recognin 2 ）也有同源性，可能通过分子模拟参与发病；③自身免疫：通过蛋白组学分析方法，在IgG4 相关性疾病患者血清中发现一种新的自身抗原（13.1 kD 蛋白），超微结构检测发现患者肾小管和胰腺管的基膜上有致密的颗粒沉积物，这些沉积物主要是IgG4 和C3 ，伴少部分IgG1 、IgG2 和IgG3 ，但其是否参与发病目前尚不清楚。

5 诊 断

5.1 诊断标准：受累组织和器官出现弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现或伴功能障碍，并需满足以下指标：①血清IgG4 水平升高＞1.35 g/L ；②受累组织或器官IgG4 阳性浆细胞浸润明显（IgG4+/IgG+ 细胞＞40% ）。同时满足①+② 可诊断IgG4 相关性疾病，但需排除：Castleman 病、韦格纳肉芽肿病、结节病、癌症、恶性淋巴瘤等。若患者只符合1 项为疑似该病；患者符合①和②，又有诊断明确的其他疾病，则诊断为其他疾病合并该病；若患者诊断符合但糖皮质激素治疗无效，须再诊断。而对不能应用上述器官非特异性的广泛诊断标准的患者可以应用器官特异性的诊断标准，包括IgG4 相关性胰腺炎，IgG4 相关性Mikulicz 病和IgG4相关性肾病。

5.2 IgG4 水平检测在诊断中的价值：血清IgG4 水平与疾病严重程度有关，因为多个组织或器官受累时血清IgG4 水平明显高于单个组织或器官受累，此外血清IgG4 水平还可用于观察治疗效果和评估疾病复发。

目前血清IgG4 被广泛认可的临界值是1.35 g/L ，其诊断IgG4 相关性疾病的灵敏度和特异度分别是97.0%、79.6% 。而Yamamoto 等对包括IgG4 相关性疾病、风湿病和其他常见疾病在内的418 例患者血清IgG4 水平进行研究后指出，诊断IgG4 相关性疾病的最佳临界值为1.44 g/L ，其敏感性和特异性均能达到较高水平，分别为95.10% 和90.76% 。

而IgG4/IgG++% 时，其诊断IgG4 相关性疾病时的敏感性和特异性分别为95.5% 和87.5% ，从而可以在维持较高诊断敏感性的同时增加特异性。值得注意的是，虽然高IgG4 水平是该病的一个重要特点，但不能完全依赖其水平的变化作为IgG4 相关性疾病诊疗过程中的唯一标准。因为约有20% ～40% 经活检确诊为IgG4 相关性疾病的患者在诊断及激素治疗前其IgG4 水平可以在正常范围内。

5.3 病理表现在诊断中的价值：受累组织或器官IgG4 阳性浆细胞浸润、纤维化及闭塞性静脉炎等是IgG4 相关性疾病的特征性表现，各项表现在诊断该病过程中的敏感性和特异性也不尽相同。其中，IgG4 阳性/IgG 阳性细胞＞40% 时，其诊断该病的敏感性和特异性分别是94.4% 和85.7% ，而IgG4 阳性/IgG 阳性细胞＞50% 时，敏感性不变，但特异性可升高到95.2% 。受累组织或器官纤维化诊断的敏感性和特异性分别为91.4% 和82.4% ，尤其是席纹状纤维化，其特异性可高达100% ，但敏感性相对较低，仅为31.4% 。此外，嗜酸性粒细胞浸润的敏感性为42.9% ，特异性为100% ，而淋巴细胞浸润敏感性虽可高达100% ，但特异性仅有16.7% 。需要指出的是，有研究发现在其他疾病患者的组织中也可出现IgG4 阳性浆细胞的浸润及IgG4 阳性/IgG 阳性比值的升高，所以要重视包括席纹状纤维化及闭塞性静脉炎在内的其他病理表现。综上所述，若想同时兼顾诊断敏感性和特异性，需结合多种病理表现综合考虑。

6 治 疗

迄今为止，IgG4 相关性疾病的治疗标准尚未统一，现主要沿用之前治疗AIP 时的经验。且因受累组织、数目及病变程度不同，该病的治疗也会有所差异。如当重要脏器受累时需要积极治疗，因为本病可导致严重的脏器功能紊乱或衰竭从而危及生命，而IgG4 相关的淋巴结病可适当观察。此外，有些患者还可出现反复的病情缓解一复发的情况，这也给治疗方案的制定带来一定困难。

目前该病的治疗以糖皮质激素为主，推荐剂量为相当于泼尼松0.6 mg·kg-1·d-1 ，维持2 ～4 周，3 ～6 个月后逐渐减量至5 mg/d ，2.5 ～5 mg/d 维持3 年。激素的用量可依病情、血清学、影像学表现等进行调整。在应用糖皮质激素治疗且患者症状缓解的基础上，可加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤来减少激素用量或维持缓解。虽然患者对糖皮质激素治疗反应良好，但疾病复发现象多见，而对反复发作、难治的患者可应用利妥昔单抗，剂量为1g ，每日2 次，中间间隔15 d 。与激素相比，利妥昔单抗可在短期内迅速缓解症状，避免了激素长期应用、用量难减及耐药等情况，不仅如此，若疾病复发，再次应用利妥昔单抗仍有效。

总之，IgG4 相关性疾病具有以下特点：①血清IgG4 水平升高；②受累器官或组织IgG4 阳性浆细胞浸润；③病变组织可形成纤维化或硬化；④糖皮质激素治疗有效；⑤作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、腹膜后、皮肤及淋巴结等。

（来源：中华风湿病学杂志   作者：孙 玮 等）