神经生长因子（金路捷）多中心治疗小儿脑性瘫痪疗效观察(转...

小儿脑性瘫痪是小儿时期常见的一种严重致残性疾病，它直接影响到我国人口素质。武汉海特生物制药股份有限公司生产的金路捷，是从大鼠的颌下腺纯化的神经生长因子（nerve growth factor, NＧF），其纯度达99%以上，与人的同源性高达90%以上，具有促进、诱导神经细胞生长、发育等生物作用的活性物质，在促进神经系统损伤的修复方面具有重要的应用价值。全国5家医疗单位（吉林大学医学院第一附属医院儿科，河南中医学院第一附属医院儿童脑病中心，郑州市儿童医院脑病康复中心，山东省临沂市妇幼保健医院，湖北省妇幼保健医院小儿神经康复中心）自去年开始将金路捷应用于脑性瘫痪的治疗，取得了较好的效果，现报告如下。

临床资料与方法

一、一般资料

2004年1月~2004年11月间5家医疗单位门诊及住院确诊的小儿脑性瘫痪患儿（据我国制定的小儿脑瘫的诊断标准和分型[1]）共227例，根据其是否同意参加药物试验分为2组，其中观察组132例，对照组95例。两组在年龄、性别、分型、并发症、病因等方面的资料见表1。

二、辅助检查

1、听觉诱发电位：观察组检查62例，正常32例，潜伏期延长30例；对照组检查49例，正常26例，潜伏期延长23例。

2、脑电图检查：观察组79例，异常24例，其中以慢波增多为主，7例有尖波及尖慢综合波；对照组检查53例，异常18例，以慢波增多为主，1例为棘慢综合波。

表1 两组临床一般资料比较（例数）

Tab.1 Comparison of general clinical data in the two groups （cases）

3、头颅CT及MRI检查：观察组41例，异常17例；对照组32例，异常13例。主要为脑发育落后，脑萎缩，外部性脑积水，脑室旁白质软化灶等。

三、治疗方法

依协作组所定方案，两组患儿均行常规综合康复治疗，采用运动疗法以Vojita,Bobath法为主，配合推拿按摩、针灸、穴位注射、高压氧等。观察组同时应用NGF（金路捷，武汉海特生物制药股份有限公司生产）4500U（含mNGF20μg）加生理盐水2mL，肌肉注射，每日1次，20次为1疗程，每一个疗程结束后停药1周，共观察3个疗程120 d。

四、疗效判定

参照国内文献报道[2]，根据协作组统一制定的评价标准，对2组患儿治疗前后进行评定。

1、小于3岁患儿：根据其仰卧位、俯卧位、坐位、立位、手功能、反应（反射）、语言7项发育水平确定每项发育月龄，7项的和除以7为平均发育月龄，然后依公式：发育商（DQ）=（平均发育月龄/生活月龄）×100，平均发育龄=各项发育年龄之和/7。治疗前后DQ提高10分为显效，5~9分为有效，0~4分以下为无效[3]。

2、大于3岁的患儿：根据脑瘫综合功能评定表（见附录）各项指标评分。评定表的使用方法：（1）量表内容包括5个方面：认知功能、言语功能、运动能力、自理动作、社会适应能力。（2）评分标准采用百分制，每项全部完成：2分；大部分完成：1.5分；完成一半：1分；小部分完成：0.5分；不能完成：0分。（3）残疾程度分三种，轻度：总分>75分；中度：总分25~75分；重度：总分<25分。（4）疗效评定标准分为显效：总分提高20%或以上；有效：总分提高1%~19%；无效：总分未提高，或改变不明显。

3、智力发育评价：根据不同年龄患儿采用CDCC及韦氏量表评价患儿治疗前后精神、运动及智力发育情况，对治疗前后的MDI、PBI及IQ进行比较。

五、统计学方法

采用SPSS10.０统计分析软件处理，组间比较采用t检验，计数资料采用方差分析，等级资料采用秩和检验，P<0.05为显著差异，P<0.01为非常显著性差异。

结   果

一、药物反应观察

对血、尿常规、出凝血时间、血糖、血脂、肝功能及肾功能均无影响，用药前后心电图无明显变化。应用过程中未见头痛、头晕、恶心、腹痛、胸闷、心悸、发热、皮疹等不良反应。本组132例中，除少数患者在注射部位疼痛外，有4例肌注部位轻微红肿，未做特殊处理，3d后消失，发生机制不清。

二、总疗效

在肌张力、运动发育、姿势异常、反射异常改善等4个方面与脑瘫综合功能评定表一起进行评价。结果见表2。

各组之间行χ2检验，观察组（0~3岁）与对照组（0~3岁）比较，有效率有显著性差异（χ2=16.64，P<0.0005）；观察组（0~3岁）与观察组（>3岁）比较，有效率有显著性差异（χ2=6.64，P<0.05）；观察组（>3岁）与对照组（>3岁）比较，有效率无显著性差异（χ2=3.28，P>0.05）。

三、智力改善情况

1、小于3岁儿童智力发育改善采用CDCC测查结果比较，采用t检验。结果见表3。

两组治疗前比较MDI、PDI，差异无显著意义（t=1.65，P>0.05）；两组治疗后与治疗前分别比较MDI、PDI，均有非常显著性差异（t=9.18、14.99，均P<0.01）；治疗后组间比较MDI、PDI，均有非常显著性差异（t=10.23、16.84，均P<0.01）。

2、大于3岁儿童智力发育改善采用韦氏量表评价，采用t检验，见表4。

四、脑干听觉诱发电位改善情况

表2 脑瘫疗效评定结果

Tab.2 Evaluation of therapeutic effect

表3  0~3岁儿童治疗后CDCC测查结果的比较（¯x±s）

Croup

n

MDI

PDI

Pre-treatment

Post-treatment

Pre-treatment

Post-treatment

Control

NGF treatment

61

96

64±10.12

66±9.54

71.89±11.62*

97.85±19.89*△

72±12.09

71±15.34

78±12.62*

92±14.85*△

Tab.3 comparison of CDCC rest results in the children of fewer than 3 years old （¯x±s）

        *P<0.01vs pre-treatment ; △P<0.01vs control group

表4  大于3岁儿童智力发育改善韦氏量表（¯x±s）

Tab.4  Wechsler test of the children of more than 3 years old（¯x±s）

Group

n

Pre-treatment IQ

Post-treatment IQ

Control

NGF treatment

34

36

76.43±10.12

77.32±9.62

80.97±15.54*

89.24±13.82#△

*t=2.25, P<0.05vs pre-treatment; #t=4.62, P<0.01 vs pre-treatment; △t=7.38,

P<0.01vs control group after treatment

对照组28例异常，治疗后9例正常，7例好转，12例无变化；治疗组34例异常，治疗后12例正常，19例好转，3例无变化。对照组和治疗组之间疗效经秩和检验有非常显著性差（H=152.23，P<0.01）。

讨  论

小儿脑瘫是指围产期各种原因所致的非进行性脑损伤，主要表现为中枢性运动障碍及姿势异常，并可伴有智力低下、癫痫、行为异常或感知觉障碍、语言障碍等，是小儿时期常见的一种严重致残性疾病，其发病率大约为1.5‰~5‰。随着围产医学及新生儿重症技术的发展，新生儿死亡率有逐步下降的趋势，但脑性瘫痪的发生率并不随之呈同步下降。许多早产儿、低出生体重儿抢救成活，但缺血缺氧所致的脑损伤仍可致成脑性瘫痪。因此，研究其病因，寻找出一个安全、有效的最佳治疗方案是势在必要。当前，国际上治疗小儿脑瘫的主要方法是理学治疗，如Vojita、Bobath、上田等神经疗育理论和手技方法，已取得一定疗效。

NGF是1953年由Levi Montalcini和Hamburger在两个鼠肉瘤中发现并命名的，它能够促进发育中的感觉神经元及交感神经元的存活及分化，营养成熟的神经元，维持其正常的生物学功能。神经生长因子在生物体的胚胎期、成年期及衰老过程中均发挥重要的生物学作用。NGF是两条肽链借非共价键联成的二聚体，由α、β、Υ3个亚单位组成。主要来源是神经嵴神经元支配的靶细胞，如中枢的神经胶质细胞，外周的雪旺细胞，骨骼肌及一些腺体。在脑和脊髓的发育过程中，NGF广泛分布，尤其以海马、大脑皮质等基底前脑胆碱能神经元支配区较多。在无胆碱能神经支配的小脑区和下丘脑区也含有高浓度的NGF，表明NGF作用于中枢神经系统的多种神经元[4-6]。NGF是神经系统最重要的生物活性分子之一，兼有神经营养因子与神经突起生长因子双重作用，对神经细胞的生长、发育、分化、再生发挥调节作用，是参与神经再生和功能修复的重要因素，在防止失神经支配肌肉萎缩方面也有重要作用，已广泛应用于临床。NGF在神经元的发育、轴突的生长、递质的合成及细胞的凋亡等阶段均起着重要作用。它促进发育中的交感、感觉神经元的分化和成熟，维持成年交感神经元的正常功能。近年的研究表明，成年感觉神经元也需要NGF的营养支持。中枢神经系统的基底前脑胆碱能神经元和纹状体的胆碱能中间神经元的发育、分化也受到NGF的调节。

我们根据《并用金路捷治疗小儿脑瘫疗效观察协作组方案》统一诊断标准和分型，统一疗效判定标准和观察指标，在对照组综合治疗的基础上并用金路捷作观察组，其结果观察组总有效率达87.1%，其中0~3岁患儿有效率达90.6%，对照组总有效率76.8%，其中0~3岁患儿有效率为78.6%，差异有非常显著意义。本文研究证实早期诊断，早期治疗是脑瘫康复治疗的关键。

多年以来对NGF来源进行了大量的研究，开发出许多NGF的来源和分离、纯化途径。从神经组织到小鼠下颌下腺、蛇毒等，及至不同动物的不同组织、器官及人的体液等中分离、纯化出NGF[7,8]。金路捷是从大鼠的颌下腺纯化的神经生长因子，其纯度高达99%以上，与人的同源性高达90%以上。本文研究证实，使用NGF治疗小儿脑瘫较单纯理疗具有显著的疗效，本组患儿除运动发育、肌张力姿势及反射异常均有明显改善外，在智力发育方面的改善尤为显著，大多患儿最初的疗效显示了表情活泼、语言增多、言语能力改善。在0~3岁患儿的治疗效果要好于3岁以上患儿，考虑为0~3岁阶段是中枢神经系统发育最快的时期，也是神经再生及其功能修复的最佳时期。

参 考 文 献

1.         林庆.全国小儿脑性瘫痪座谈会纪要[J].中华儿科杂志，1989，21（3）:162-163.

2.         胡莹媛.脑瘫患儿康复疗效评定标准和康复结果的预测[J].中国临床医生,2003,31（4）:2-4.

3.         李树春. 小儿脑性瘫痪[M], 郑州：河南科技出版社，2000.744-871.

4.         Pitts AF, Miller MW. Expression of nerve growth factor, brain derived neurotrophic factor, and neurotrophin-3 in the somatosen- sory cortex of the mature rat:coexpression with high affinity neurotrophin receptors [J]. Comp Neurol, 2000,418:241-254.

5.         French SJ, Humby T, Horener CH. Hippocampal neurotrophin and trk receptor mRNA levels are altered by local adminis- tration of nicotine, carbachol and pilocarpine [J]. Mol Brain Res, 1999,67:124-36.

6.         Bizon JL, Lauterborn JC, Gall CM. Subpop- ulations of striatal inter neurons can be distinguished on the basis of neurotrophic factor expression [J].Comp Neurol, 1999, 408:283-298.

7.         Lipps BV .Isolation of nerve growth factor（NGF） from human body fluids, saliva, serumand urine: comparison between cobra- ve nomand cobraserum NGF[J].J Nat Toxins, 2000,9（4）:349-356.

8.         Lipps BV. Isolation and characterization of nerve growth factor （NGF） excreted from cultured eukaryotic cells [J]. J Nat Toxins, 2001,（10）3:213-219.

（收稿日期：2005-03-09）

（本文编辑:卢丽玉）

附录：脑瘫综合功能评定表

一、认知功能

1、认识常见形状       2、分辩常见概念

3、基本空间概念              4、认识四种颜色

5、认识画上的东西          6、能划圆、竖、横、斜线

7、注意力可集中瞬间       8、对经过事情的记忆

9、寻求帮助表达意愿       10、能数数和加减法

二、言语功能

1、理解如冷，热，饿                2、有沟通的愿望

 3、能理解别人的表情动作    4、能表达自己的需求

5、能说2~3个字的名子   6、能模仿口部动作

7、能发b,p,a,o,ao等音     8、遵从简单指令

9、能简单复述                   10、能看图说简单的话

三、运动能力

1、头部控制                       2、翻身

3、坐                                   4、爬

5、跪                                   6、站

7、走                                   8、上下楼梯

9、伸手取物                       10、拇食指取物

四、自理动作

1、开水龙头                       2、洗脸、洗手

3、刷牙                               4、端碗

5、用手或勺进食               6、脱穿上衣

7、脱穿裤子                       8、脱穿鞋袜

9、解系扣子                       10、便前、便后处理

五、社会适应

1、认识家庭成员             2、尊敬别人，见人打招呼

3、参与集体性游戏           4、自我称谓和所有关系

5、能与母亲离开               6、知识注意安全不动电火

7、认识所在环境               8、能与家人亲近

9、懂得健康和生病           10、能简单回答社会性问题

总分：                  功能状况总评：