经导管主动脉瓣置换术（TAVR）发展年度回顾

吴永健教授
2018-01-08  来源：《医心评论》杂志 中国医学科学院阜外医院

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）在治疗症状性主动脉瓣重度狭窄领域中占据重要地位。目前，TAVR的适应证已被批准用于手术中高危或存在外科手术禁忌的主动脉瓣重度狭窄患者，而且很有可能逐步应用于低危人群。全球范围已有超过1万家中心完成逾35万例TAVR手术，是当前介入医学发展最为迅速的技术之一。回顾2017年度TAVR领域，其适应证、心脏团队建设、影像评估、手术经验、器械革新、术后管理等多方面均有不同程度的进展，现综述如下。

一、适应证  基于PARTNERI研究，2014年美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）瓣膜病指南正式推荐TAVR用于治疗高危（IIa，B）及存在外科手术禁忌证（I，B）的主动脉瓣重度狭窄患者。PARTNERII研究以及2017年ACC公布的SURTAVI研究结果均显示，针对中危患者行TAVR手术，在安全性及有效性方面与外科主动脉瓣置换术（SAVR）相当。这也使2017年ACC/AHA瓣膜病指南进行了更新，将TAVR手术的适应人群扩大到了中危患者（IIa，B），同时高危（I，A）及存在外科手术禁忌证（I，A）的推荐级别均得到了提高。

2017年ESC瓣膜病指南更是将中危主动脉瓣重度狭窄患者行经股动脉路径TAVR的推荐级别升为I类推荐。来自德国的数据统计，2016年有超过15000例TAVR手术病例，在手术相关并发症方面较以往均有所降低，且在住院期间死亡率首次低于SAVR手术（2.6% vs 2.9%）。在极高危及高危、中危患者，TAVR手术患者的住院期间死亡率均低于SAVR手术患者(11.3% vs. 23.6%; P<0.001；4.1%vs. 9.2%; P<0.001；3.0%vs. 4.6%; P=0.016)，在低危组患者，两组无明显差异(1.6% vs. 1.4%; P=0.4)。PARTNERIII研究及Evolute R等试验目前正针对低危患者进行入组TAVR手术，结果同样令人期待。

二、心脏团队建设  TAVR手术的成功开展及顺利进行需要多学科合作，离不开心脏团队各成员的整体配合，包括具有心脏瓣膜病专业知识的心脏病专家、结构性心脏病介入专家、影像学专家、心血管外科医生、心血管麻醉师和心血管护理专业人员。心脏瓣膜中心及多学科心脏团队的概念及建设越来越受到重视，这一点在2017年ESC瓣膜病指南中得到了鲜明指出。同时，一个合理而有效率的学习曲线是一个中心能够更快更好完成TAVR团队构建及开展手术的关键因素之一。基于网络的影像上传，核心实验室对于术前评估的把握以及术中由经验丰富的TAVR手术专家现场监督，会使得手术的成功率大幅提升，同时减少并发症的发生。

三、影像评估  以往影像评估除了经胸超声（TTE）、经食道超声（TEE）以及多排螺旋（MDCT）成像来进行TAVR相关术前分析。由于主动脉瓣的形态学评估及解剖参数是制定手术方案、瓣膜大小选择的重要参数，因此术前精准的影像评估尤为重要。  近年来业界也在软件开发上做出了巨大努力。包括①新的自动三维经食道超声心动图软件可以精确建模和重复测量主动脉瓣瓣环和根部尺寸等重要参数。在瓣膜大小测量及选择方面，与MDCT测值有良好的相关性。

②另外，TTE难以评估的冠状动脉开口高度可通过对三维图像的快速切割进行显示与测量。③超材料3D打印技术也被应用于创建特定的患者幻影并模仿生物组织的机械性，进行定量体外评估TAVR后主动脉根部张力。在预测TAVR后瓣周漏的发生、严重程度和位置上取得了高水平的精准度，具有良好的发展前景。

四、麻醉方式  TAVR手术不仅会对患者生命体征造成明显的影响；同时，也给患者带来不同程度的痛苦及不适感，由此带来不同程度的麻醉需求。目前主要应用于TAVR术中的是全身麻醉与局麻强化两种，决定麻醉方式的选择主要包含三大方面的因素，分别来自患者本身、医学中心术者和麻醉医生以及TAVR的入路。目前绝大多数中心均采用全麻方式。但近年来随着术前评估的完善、术者经验的积累以及器械的不断改进，越来越多的中心采用局麻强化麻醉。在美国TAVR实践的经验中，数据表明局麻强化较传统全身麻醉，住院时间、费用及30天死亡率均有所降低，在手术成功率、血管并发症、永久起搏器置入率等方面无明显差异。但在国内由于接受TAVR手术的患者大多数属于高危，而且不少医疗中心仍处于起步阶段，在麻醉方式的选择上仍需谨慎。

五、手术入路  TAVR目前可用的路径越来越多，其中最主要的入路为股动脉，其次是经心尖，经锁骨下动脉、颈动脉、主动脉、髂动脉、腋动脉和经腔静脉-主动脉等也有少量病例报告。随着输送鞘直径不断降低，将有更多的患者可通过股动脉入路进行TAVR，血管并发症发生率将会继续下降，从而使TAVR患者预后得到进一步改善。而髂动脉严重钙化迂曲、血管直径过小或者合并外周动脉疾病者无法经此入路完成手术。包括经心尖在内的胸腔入路，术后恢复慢，且伴随包括出血在内的更多的术后并发症。此时经腔静脉-主动脉路径解决了部分无法经股动脉、颈动脉等路径无法完成TAVR手术的难题。

六、极简式TAVR手术  传统的TAVR手术是在杂交手术室、全麻、食道超声、外科医师以及体外循环备台的情况下实施。2014年，Babaliaros V等首先提出极简式TAVR概念。极简式TAVR 手术可以在普通导管室进行，采用局麻强化，经胸心脏超声，通过股动脉入路，皮下穿刺、血管缝合器缝合，将TAVR手术大大简化，而不需外科医师在场备台。极简式TAVR使得手术流程更为简单、安全、有效且降低费用，目前已被越来越多的中心所推广。但国内依然受限于瓣膜中心构建及经验积累等因素，大多仍然采用传统TAVR手术方式。

七、并发症  常见的TAVR术后并发症有卒中、瓣周漏、心律失常、血管并发症和出血，较罕见的有冠状动脉阻塞、瓣环撕裂、亚急性心内膜炎等。随着TAVR手术的发展，总体发生率均不断减低。  血栓和出血仍是最受业界人士关注的重点。无论是血栓还是出血事件，均增加患者住院时间、住院费用，生活质量下降，增加致残率及死亡率。且层出不穷的各项试验及研究均试图找出最合适的抗栓方案。

1．血栓  临床经导管心脏瓣膜血栓形成表现为影像学异常和增加的主动脉瓣跨瓣压差和N-末端脑钠肽水平。在球囊扩张式经导管主动脉瓣置换术和瓣膜成形术中更常见。口服抗凝药物似乎在瓣膜血栓形成方面发挥预防和治疗作用。但仍需要随机对照试验来确定经导管主动脉瓣置换术后的最佳抗栓治疗。 虽然临床上TAVR术后显著的瓣膜血栓是罕见的，但在经导管主动脉瓣置换术的随机试验中报道了亚临床小叶血栓形成。后来经过一系列的登记研究发现，这是在所有经导管和外科换瓣中一个常见的影像学表现，其发生率已达到约10% - 15%，且在任何类型的经导管心脏瓣膜术后1-3个月均可能被发现。这种现象引起了业内专家相当大的兴趣，因为尚未明确的数据表明这可能增加不良临床事件风险和可能的抗凝药物干预治疗。  亚临床小叶血栓可通过MDCT发现，与经食道超声心动图检查具有高度的一致性。需注意的是，低密度的小叶增厚的CT特征与瓣叶活动减弱相关。这两点表现对于诊断亚临床小叶血栓形成有重要价值。尤其是平均跨瓣压差≥20mmHg及瓣叶增厚同时出现对于瓣膜血栓形成的诊断特异性高达94%。 小叶血栓的形成常见于TAVR术后使用阿司匹林和噻吩吡啶抗血小板药物治疗的情况，但很少发生在使用维生素K拮抗剂治疗的人群。可见维生素K拮抗剂也有助于解决小叶血栓形成。在2017年ACC瓣膜病指南更新中，新增加了对于出血风险较低的行 TAVR 手术患者，术后至少使用3个月的维生素K拮抗剂（VKA）使INR达到2.5的推荐（IIa，B）。目前有研究正在进行，以确定新型口服抗凝药（NOACs）在预防主要心血管事件中的作用。他们还将提供NOACs是否防止血栓形成有用的信息。

2．房颤与TAVR  Herold J等回顾分析了术前是房颤（AF）患者与窦性心律（SR）患者接受经股动脉TAVR手术后的心血管死亡率、血管并发症、出血及脑血管事件的发生率差异。结果显示，在术后30天内血管并发症发生率方面，房颤患者是窦性心律患者的近3倍（(AF 14.7% vs. SR 5.4%, P=0.016)），尤其是危及生命的出血事件(AF 11.9% vs. SR 4.1%, P=0.028)。但在脑血管不良事件发生率方面两组无明显差异(AF 3.7%vs. SR 2.7%, P=0.726)。房颤患者在TAVR术后30天及1年的心血管死亡率方面明显高于窦性心律患者(AF 8.3% vs. SR 2.0%, P=0.032；AF 28.4% vs. SR 15.3%; P=0.020) 。而这些结果很可能与房颤患者在接受抗血小板治疗的同时联合抗凝药物治疗有关。从手术层面来讲，左心耳封堵术也是房颤患者预防血栓的重要措施，初步研究表明TAVR与左心耳封堵同期进行安全、有效。

3．血栓保护装置  TAVR在治疗主动脉瓣重度狭窄领域发展迅速，尤其在减少围手术期脑卒中事件发生率方面在业界备受关注。目前已有多款血栓保护装置问世，部分更是已应用至临床。尽管TAVR相关的脑卒中事件是多因素所致，但能从血栓保护装置（EPD）获益的人群对于远期预后、生活质量及存活率均是有决定性意义的。Embrella, TriGuard, Sentinel和Embol-X设备的各自临床试验相继展开，以确定其安全性及有效性。目前所公布的部分结果显示，通过MRI发现血栓保护装置在减少无症状性脑缺血损害方面有益，但并未减少新发损害及脑神经不良事件。EPD装置是否能够有效减少TIA及卒中事件的发生最终仍需将来的随机试验结果证实。

4．瓣周漏  瓣周漏亦是TAVR手术最为常见且可能影响预后的并发症之一，在CoreValve及PARTNER I研究中，中度和重度瓣周漏发生率分别为7.8％和11.8％，并与短期和长期的额外死亡率相关。近年来，通过使用新型设计的经导管植入心脏瓣膜，以及对优化瓣膜大小、裙边的设计和植入技术理解的加深，瓣周漏的发生率显著降低。2017年公布的SURTAVI及PARTNERⅡ研究中，中度和重度瓣周漏发生率分别为5.4％和3.7％[2]。

5．传导紊乱  TAVR术后的传导紊乱已是熟知的并发症之一，有约11%的患者接受了永久起搏器的置入治疗。而接受永久起搏器置入的患者中却有部分患者在TAVR术后10-30天内恢复了自身心律。永久起搏器置入的预测因子包括右束支传导阻滞、术中完全性房室阻滞、双支阻滞及术前QRS时限＞120ms。

6．心衰  TAVR术后心衰增加1年死亡率。低流速低压差、持续肺动脉高压以及左房扩大、输血是其独立预测因子。  
7．急性肾损伤  TAVR术后急性肾损伤有多种原因，包括快速起搏时血流不稳定、输血、围手术期栓塞以及造影剂的使用等。发生急性肾损伤会延长住院时间、增加住院费用。可通过合理的围术期水化、减少造影剂的使用及避免栓塞时间发生等方面尽可能的避免急性肾损伤的发生。

8．其他  TAVR术中若出现危及生命的并发症需行紧急外科手术，近一半原因是由于导丝所致心脏破裂及瓣环撕裂。EuRECS-TAVI研究为我们揭示了此类患者的危险因素及转归。随着TAVR手术量和术者经验的不断增加，术中行紧急外科手术的发生率已由2013年的1.07%降至近年来的0.7。但此类患者围手术期（术后72h之内）术后死亡率高达34.6%，住院期间死亡率更是高达46%，其中发生瓣环撕裂患者的死亡率为62%。1年存活率仅为40.4%。住院期间高死亡率的独立危险因素包括年龄大于85岁、心脏穿孔、瓣环撕裂以及行紧急外科手术。

八、瓣膜退化及设计创新  TAVR在最初的使用中，高龄、多种合并症、手术高危、不能耐受外科手术的患者成为第一批受试者，现阶段仍缺乏长期耐久度的数据。由于目前TAVR技术发展迅速，并逐步向年轻、低危人群应用，耐久度的问题越发突出并引起争议。2016年EuroPCR（欧洲血运重建大会）发布的一项关于早期TAVR瓣膜长期耐久性的报告启示TAVR术后5~7年内，瓣膜退化率显著升高，8年时，约50％的患者瓣膜退化。该研究是迄今为止，对TAVR瓣膜功能评估随访最长的研究。可见TAVR的长期耐受性仍存在问题。 目前条件下，应该警惕把TAVR应用到太年轻、预期寿命较长的患者。虽然PARTNER 5年随访结果为我们说明了人工主动脉瓣瓣膜的良好性能及耐久性，但随着TAVR应用于更年轻及外科手术中低危的患者，人工主动脉瓣瓣膜的结构耐久性需要更长期的时间进行随访验证，这也是器械及瓣膜材料革新的重点方向。因此，新型人工主动脉瓣膜的设计中材料的耐久性成为研发的重中之重。同时外裙边设计、可重新定位，可回收的瓣膜设计增加了手术的成功率，减少并发症的发生，成为发展的趋势。

九、术后康复  当今时代已经非常关注和重视康复问题，医生更加认识到患者生活质量的改善不仅仅是成功的手术，同样重要的在于术后的康复过程及生活体验。由于早些年做的均为外科高危或存在外科手术禁忌证的老年及老老年患者，术后有近一半的患者存在虚弱，甚至需要到专门从事护理及康复的机构进行术后体能的恢复，因此TAVR术后针对活动量、独立能力及心理方面进行早期康复尤为重要。越来越多的中心开设了康复门诊来对这些患者提供支持，并做出理论与实践创新。

十、风险预测评分  目前国际上普遍采用STS及logistic Euroscore评分系统对患者进行风险预测及危险分层，但接受TAVR的患者普遍高龄，合并症多，且影响术后的因素众多，因此仍不能完全准确地进行死亡率及致残率的预测。部分研究者针对该情况不断进行相关完善，其中包括有研究表明除了EuroSCORE、糖尿病以外，营养状况和患者出院后的生活环境及管理与1年全因死亡率相关。GDF-15（生长分化因子-15）的升高与TAVR手术死亡率的升高相关等。将来这些均可能考虑加入TAVR风险评分的模型中。

十一、主动脉瓣重度狭窄合并冠心病的治疗  众所周知，TAVR患者中合并冠心病较为普遍，但各种研究数据对这部分患者冠心病的治疗和预后存在着分歧。在主动脉瓣重度狭窄合并冠心病的人群，除外既往已行冠脉旁路移植术的患者，Puymirat E等对其预后进行了回顾性分析。结果显示，合并冠心病的主动脉瓣重度狭窄行TAVR的人群与单纯主动脉瓣重度狭窄行TAVR的人群相比，3年的死亡率并无明显增加。但明显的左前降支（LAD）病变会明显增加3年的死亡率。TAVR术前对于冠脉近端的重度狭窄病变进行血运重建有助于减少TAVR术后血运重建的发生率。这为我们针对TAVR患者冠脉血运重建方案的制定提供了依据。

十二、二叶式主动脉瓣的TAVR治疗  随着TAVR手术量的不断增加，二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve，BAV）的患者被越来越多的发现。二叶式主动脉瓣患者往往合并升主动脉扩张、主动脉瘤和主动脉壁病变等，行TAVR术易发生瓣周漏、瓣膜移位、主动脉夹层等并发症。由于二瓣化解剖结构及力学的特殊性，二叶式主动脉瓣与三叶式主动脉瓣的TAVR手术效果及预后有所区别，但目前缺乏足够的数据统计。有回顾性的分析显示，二叶式主动脉瓣行TAVR手术的患者较三叶式主动脉瓣有更高的瓣中瓣使用率，且在轻度以上瓣周漏发生率及永久起搏器置入率方面更高。但两组在1年及2年的随访数据中，主动脉瓣最高流速无明显差异。0型二叶瓣与1型二叶瓣在手术效果及临床预后方面无显著差异。因此，二瓣化主动脉瓣狭窄进行TAVR治疗仍存在挑战。可考虑需要可回收、径向支撑力高、具备防瓣周漏装置的特别器械进行手术。但仍需较长时间及试验去验证其安全性及有效性。

十三、单纯主动脉瓣关闭不全的TAVR治疗  既往外科主动脉瓣置换或修复是症状性主动脉瓣重度关闭不全患者的首选治疗方法，而TAVR也快速发展并将成为治疗主动脉瓣重度关闭不全的方法。2017年JACC发布的一项最新研究表明，j与早期器械相比，用于治疗单纯主动脉瓣关闭不全的新一代器械具有更好的手术效果，在第二个瓣膜使用率及术后反流程度上均有所降低。术后中度及以上的瓣膜反流是影响预后、增加1年死亡率的独立危险因素。对于高危或有外科手术禁忌证、解剖学适合的患者，采用新一代设备行TAVR是合理可行的解决方案。未来，有必要进一步针对新一代设备开展更多研究，并研发增强现实技术（AR）的专用设备。

十四、生物瓣毁损的TAVR治疗风险  ACC 2017年会公布了STS/ACC TVT注册研究的结果，与自体瓣膜（native valve, NV）主动脉瓣狭窄的外科高危患者相比，经导管主动脉瓣置换（TAVR）用于外科主动脉瓣置换（SAVR）术后生物瓣膜失败（Valve-in-valve, ViV）的高危患者，院内及1年死亡率更低。PARTNER II Valve in Valve研究结果同样表明在高风险的患者，对生物瓣膜毁损的患者行TAVR手术具有较低的死亡率和并发症发生率，且在术后1年的血流动力学，功能和生活质量的的改善有明显效果。可见对于SAVR术后生物瓣膜退化的外科高危患者，ViV TAVR也是一种合理的治疗选择。当然，ViV TAVR的安全性和有效性需进一步与再次外科手术比较。

十五、中国TAVR的发展  中国TAVR虽然起步较晚，但随着政府、医生、患者、厂家的不断努力，已在诸多方面取得进展，正在不断缩小与西方国家的差距。第一个国内自主设计、具有完全自主知识产权的瓣膜Venus A已于2017年5月上市。同样具有我国自主知识产权的第二代介入瓣膜J－Valve也于2017年5月宣布上市，是全球唯一 一款批准上市使用的同时能治疗主动脉瓣狭窄和关闭不全的TAVI瓣膜产品。世界首个预装瓣膜Venibri Valve也在我国投入使用。VitaFlow瓣膜也已完成入组，进入随访阶段。同时有各项临床试验相继开展，包括TaurusOne及SapienXT瓣膜。而随着新一代瓣膜进入临床，手术成功率将不断提高，并发症也将不断降低。国家十二五项目中由中国医学科学院阜外医院牵头的有关全国瓣膜病的调查已经结束，一年随访亦接近尾声。届时结果会揭示中国人群进入高龄后的瓣膜病的特点，为以后TAVR在中国的发展奠定更坚实的真实世界数据基础。