250年来人类癌症研究领域几个里程碑式进展！

在过去的250年中，我们目睹了许多具有里程碑意义的发现，在我们努力对抗癌症方面取得了进展，癌症是人类数千年来所熟知的疾病。这个时间表显示了癌症研究史上的几个关键里程碑。

n  1775年：烟囱烟灰和鳞状细胞癌

Percivall Pott确定了暴露于烟囱烟灰与烟囱清扫中阴囊鳞状细胞癌发病率之间的关系。他的报告是第一份将环境暴露与癌症发展明确联系起来的报告。

n  1863年：炎症与癌症

Rudolph Virchow在癌组织中识别白细胞（白细胞），这是炎症和癌症之间的第一个联系。Virchow还创造了"白血病"一词，并且是第一个描述这种疾病患者血液中白细胞过量的人。

n  1882年：第一个治疗乳腺癌的根治性乳房切除术

威廉·哈尔斯特德（William Halsted）进行了第一次根治性乳房切除术来治疗乳腺癌。直到20世纪下半叶，这种外科手术仍然是乳腺癌的标准手术。

n  1886年：癌症风险的遗传

巴西眼科医生Hilário de Gouvêa提供了第一个有案可查的证据，证明癌症的易感性可以从父母传给孩子。他报告说，一位成功治疗儿童视网膜母细胞瘤（一种眼睛的恶性肿瘤）的父亲所生的七个孩子中的两个也患上了这种疾病。

n  1895年：第一台X射线

威廉·伦琴发现了X射线。第一张X光照片是他妻子的手的图像。

n  1898年：镭和钋

玛丽和皮埃尔居里发现了放射性元素镭和钋。几年内，镭开始在癌症治疗中使用。

n  1903年：首次使用放射治疗治愈癌症

S.W. Goldberg和Efim London描述了使用镭治疗两名皮肤基底细胞癌患者。该病在两名患者中均被根除。

n  1909年：免疫监视

Paul Ehrlich提出，免疫系统通常会抑制肿瘤的形成，这一概念被称为"免疫监视"假说。这一提议促使研究，今天仍在继续，利用免疫系统的力量来对抗癌症。

n  1928： 子宫颈抹片检查 （巴氏试验）

George Papanicolaou发现，宫颈癌可以通过在显微镜下检查阴道细胞来检测。这一突破导致了巴氏试验的发展，该试验允许在异常宫颈细胞癌变之前被检测和切除。

n  1932年：乳腺癌的改良根治性乳房切除术

David H. Patey开发了用于乳腺癌的改良根治性乳房切除术。这种外科手术比根治性乳房切除术更不毁容，并最终取代它成为乳腺癌的标准手术治疗。

n  1937年：先行保乳手术，后进行放疗

杰弗里·凯恩斯爵士描述了通过保乳手术和放射治疗来治疗乳腺癌的方法。手术切除肿瘤后，将含有镭的长针插入整个受影响的乳房和邻近的腋窝淋巴结附近。

n  1941年：荷尔蒙疗法（前列腺癌的激素疗法）

查尔斯·哈金斯发现，切除睾丸以降低睾丸激素的产生或施用雌激素会导致前列腺肿瘤消退。这种荷尔蒙操纵 - 通常被称为荷尔蒙疗法 - 仍然是前列腺癌治疗的主要手段。

n  1947年：抗代谢药物

Sidney Farber表明，用抗代谢药物氨基蝶呤（叶酸的衍生物）治疗可诱导急性白血病患儿的暂时缓解。抗代谢药物在结构上与重要细胞过程（如DNA合成）所需的化学物质相似，并通过阻断这些过程导致细胞死亡。

n  1949年：氮芥

美国食品和药物管理局（FDA）批准氮芥（氮芥）用于治疗癌症。氮芥子气属于一类称为烷化剂的药物，它通过化学修饰细胞的DNA来杀死细胞。

n  1950年：吸烟与肺癌

Ernst Wynder，Evarts Graham和Richard Doll认为吸烟是肺癌发展的重要因素。

n  1953年：人类实体瘤的首次完全治愈

Roy Hertz和Min Chiu Li通过使用甲氨蝶呤药物治疗脉络膜癌患者时，通过化疗实现了人类实体瘤的首次完全治愈，脉络膜癌是一种罕见的生殖组织癌症，主要影响女性。

n  1958年：联合化疗

NCI研究人员Emil Frei，Emil Freireich和James Holland及其同事证明，与药物6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤联合化疗可以诱导部分和完全缓解，并延长儿童和成人急性白血病的生存期。

n  1964年：爱泼斯坦-巴尔病毒（EB病毒）

这是第一次，一种病毒 - 爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV） - 与人类癌症（伯基特淋巴瘤）有关。EBV后来被证明会导致其他几种癌症，包括鼻咽癌，霍奇金淋巴瘤和一些胃（胃）癌。

n  1978： 他莫昔芬

FDA批准他莫昔芬，一种最初作为节育治疗开发的抗雌激素药物，用于治疗乳腺癌。他莫昔芬代表了一类被称为选择性雌激素受体调节剂或SERMs的药物中的第一种，被批准用于癌症治疗。

n  1984年：HER2基因被发现

研究人员在大鼠细胞中发现了一种新的癌基因，他们称之为"neu"。这种基因的人类版本称为HER2（和ErbB2），在大约20%至25%的乳腺癌（称为HER2阳性乳腺癌）中过度表达，并且与更具侵袭性的疾病和不良预后有关。

n  1984： HPV 16 & 18

来自人瘤病毒（ HPV ） 16 型和 18 型的 DNA 在很大比例的宫颈癌中被鉴定出来，从而在这些 HPV 类型感染与宫颈癌发生之间建立了联系。

n  1985年：保乳手术

NCI支持的一项临床试验的结果表明，接受保乳手术（肿块切除术）治疗后进行全乳房放射治疗的早期乳腺癌女性的总生存率和无病生存率与单独接受乳房切除术治疗的女性相似。

n  1986年：HER2癌基因克隆

克隆了人类癌基因HER2（也称为neu和erbB2）。该基因的蛋白质产物的过表达发生在约20%至25%的乳腺癌（称为HER2阳性乳腺癌）中，与更具侵袭性的疾病和较差的预后有关。

n  1993年：愈创木脂粪便潜血测试（FOBT）

NCI支持的临床试验结果表明，每年进行愈创木脂粪便潜血检测（FOBT）筛查可以将结直肠癌死亡率降低约33%。

n  1994年：BRCA1肿瘤抑制基因克隆

克隆肿瘤抑制基因BRCA1。该基因的特定遗传突变大大增加了女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，以及男性和女性患其他几种癌症的风险。

n  1995年：BRCA2肿瘤抑制基因克隆

克隆肿瘤抑制基因BRCA2。与BRCA1类似，遗传特定的BRCA2基因突变大大增加了女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，以及男性和女性患其他几种癌症的风险。

n  1996： 阿那曲唑

FDA批准阿那曲唑用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性晚期乳腺癌。阿那曲唑是第一个被批准用于癌症治疗的芳香化酶抑制剂（一种阻断体内雌激素产生的药物）。

n  1997： 利妥昔单抗

FDA 批准利妥昔单抗（一种单克隆抗体）用于治疗耐药、低级别或滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 患者。利妥昔单抗是第一个被批准用于癌症治疗的单克隆抗体。它后来被批准作为这些类型的NHL的初始治疗，另一种类型的NHL称为弥漫性大B细胞淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞白血病。

n  1998年：NCI赞助的乳腺癌预防试验

NCI赞助的乳腺癌预防试验的结果表明，抗雌激素药物他莫昔芬可以将患乳腺癌风险增加的女性的乳腺癌发病率降低约50%。FDA批准他莫昔芬降低风险增加的女性乳腺癌的发病率。

n  1998： 曲妥珠单抗

FDA批准曲妥珠单抗，一种靶向过表达HER2基因的癌细胞的单克隆抗体，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌女性。曲妥珠单抗后来被批准用于HER2阳性早期乳腺癌女性的辅助（术后）治疗。

n  2001年：甲磺酸伊马替尼

临床试验结果表明，靶向费城染色体产生的独特蛋白质的药物甲磺酸伊马替尼对慢性骨髓性白血病（CML）有效。伊马替尼治疗将通常致命的疾病转变为可控的疾病。后来，它也被证明在治疗胃肠道间质瘤（GIST）方面是有效的。

n  2003年：NCI赞助的前列腺癌预防试验（PCPT）

NCI赞助的前列腺癌预防试验（PCPT）的结果表明，药物非那雄胺可减少体内雄性激素的产生，使男性患前列腺癌的风险降低约25%。

n  2006年：NCI对他莫昔芬和雷洛昔芬（STAR）的研究

NCI对他莫昔芬和雷洛昔芬（STAR）的研究结果表明，如果服用抗雌激素药物雷洛昔芬，乳腺癌风险增加的绝经后妇女可以降低患该疾病的风险。雷洛昔芬发生严重副作用的风险低于他莫昔芬。

n  2006： 加德西尔

FDA 批准了人瘤病毒（ HPV ）疫苗 Gardasil ，它可以防止两种 HPV 类型（ HPV 16 和 18 ）的感染，这两种 HPV 类型导致约 70% 的宫颈癌病例和另外两种 HPV 类型（ HPV 6 和 11 ）导致 90% 的生殖器疣。Gardasil是第一种被批准用于预防宫颈癌的疫苗。NCI科学家取得了技术进步，使Gardasil和随后的HPV疫苗的开发成为可能。

n  2010年：第一种人类癌症治疗疫苗

FDA批准了sipuleucel-T，这是一种癌症治疗疫苗，使用患者自身的免疫系统细胞（树突状细胞）制成，用于治疗不再对激素治疗有反应的转移性前列腺癌。这是第一个（也是迄今为止唯一的）被批准的人类癌症治疗疫苗。

n  2010年：NCI赞助的肺癌筛查试验（NLST）

NCI赞助的肺癌筛查试验（NLST）的初步结果表明，使用低剂量螺旋计算机断层扫描（CT）进行筛查，使一大群当前和以前的重度吸烟者的肺癌死亡人数减少了约20%。

n  2011： 依匹木单抗 （一种单克隆抗体）

FDA批准使用ipilimumab（一种单克隆抗体）治疗无法手术或转移性黑色素瘤。Ipilimumab通过去除通常控制免疫反应强度的"刹车"来刺激免疫系统攻击癌细胞。

n  2013： Ado-Trastuzumab Emtansine （T-DM1）

FDA 批准 ado-曲妥珠单抗 （T-DM1） 用于治疗以前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷药物治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者。T-DM1是一种免疫毒素（一种抗体 - 药物偶联物），通过将单克隆抗体曲妥珠单抗化学连接到细胞毒性剂mertansine而制成，后者通过阻断微管的形成来抑制细胞增殖。

n  2014年：分析癌症中的DNA

癌症基因组图谱（TCGA）项目的研究人员，由NCI和国家人类基因组研究所共同努力，分析了30多种人类癌症的DNA和其他分子变化，发现胃（胃）癌实际上是四种不同的疾病，而不仅仅是一种，基于不同的肿瘤特征。来自TCGA和其他相关项目的这一发现可能会导致新的癌症分类系统，其中癌症根据其分子异常以及其器官或组织起源部位进行分类。

n  2014： 哌姆丽珠单抗

FDA批准pembrolizumab用于治疗晚期黑色素瘤。这种单克隆抗体阻断了一种叫做PD1的蛋白质在免疫细胞上的活性，这增加了对癌症的免疫反应的强度。

n  2014： 加德西 9

FDA批准了Gardasil 9，这是一种疫苗，可以防止与Gardasil相同的四种HPV类型的感染，以及另外五种致癌HPV类型，这些HPV类型共同占宫颈癌的近90%。它现在是美国唯一可用的HPV疫苗。

n  2015： 塔利莫金·拉赫帕雷普维克

FDA批准talimogene laherparepvec（T-VEC）用于治疗一些无法手术切除的转移性黑色素瘤患者。T-VEC是第一种被批准用于临床的溶瘤病毒，通过感染和杀死肿瘤细胞并刺激全身癌细胞的免疫反应起作用。

n  2017年：CAR T细胞疗法

FDA批准tisagenlecleucel治疗某些儿童和年轻人的急性淋巴细胞白血病。FDA随后批准axicabtagene ciloleucel用于接受至少两种先前治疗方案后癌症进展的大B细胞淋巴瘤患者。这两种治疗方法都是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，针对每位患者进行个性化。为了创造这些疗法，T细胞从患者身上移除，经过基因改造以识别癌症特异性抗原，在实验室中大量生长，然后输回患者体内以刺激其免疫系统攻击癌细胞。

n  2017年：Pembrolizumab的治疗肿瘤FDA批准

FDA延长了pembrolizumab的批准范围，以治疗具有某些遗传变化的转移性和不可手术的实体瘤，无论它们在体内何处发生，这些肿瘤在先前的治疗后已经进展并且没有替代治疗选择。通过这种与组织无关的批准，pembrolizumab成为第一种仅基于肿瘤中存在遗传特征的癌症治疗方法，而不是一个人的癌症类型。

n  2017年：基因组分析测试

FDA批准了两种产品来测试肿瘤的遗传变化，这些变化可能使肿瘤容易受到FDA批准的分子靶向药物治疗的影响。11月，FDA授权由纪念斯隆凯特琳癌症中心开发和使用的MSK-IMPACT测试来分析肿瘤中468个癌症相关基因的潜在可操作变化。12月，FDA批准了FoundationOne CDx测试，该测试评估了已知会促进癌症生长的324个基因的遗传变化。FoundationOne测试可作为针对五种常见癌症的几种FDA批准的药物的伴随诊断。

n  2018年：TCGA PanCancer Atlas

NIH资助的TCGA研究人员完成了对33种癌症类型的深入基因组分析。PanCancer Atlas提供了对来自10，000多个肿瘤的分子和临床数据的详细基因组分析，使癌症研究人员对肿瘤在人类中如何，在哪里以及为什么出现有了前所未有的了解。

n  2018年：NCI赞助的TAILORx临床试验

NCI赞助的"分配个性化治疗选择"（Rx）或TAILORx临床试验的结果表明，大多数早期乳腺癌女性在手术后没有从化疗中受益。该试验使用了一项分子测试，该测试评估了与乳腺癌复发相关的21个基因的表达，以分配患有早期激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌的女性，这些乳腺癌尚未扩散到淋巴结，以进行最合适和有效的术后治疗。这是首批研究个性化癌症治疗方法的试验之一。

n  2018年：拉罗替尼

FDA批准了larotrectinib，这是第一种靶向具有NTRK基因融合的肿瘤的药物。该批准适用于患有转移性或无法手术的实体瘤的儿科或成人患者，这些实体瘤在NTRK基因融合驱动下在身体任何部位的先前治疗后恶化，而没有已知的获得性耐药性突变。Larotrectinib是第二种被批准用于治疗具有特定分子特征的癌症的药物，无论癌症位于何处。

n  2020年：国际全基因组泛癌症分析

n  一个由国际研究人员组成的联盟分析了来自38种癌症和匹配正常组织的2，600多个全基因组，以确定分子变化的常见模式。全基因组泛癌症分析研究使用国际癌症基因组联盟和TCGA收集的数据，揭示了整个基因组变化在癌症发展，生长和传播中所起的复杂作用。该研究还将癌症的基因组分析扩展到蛋白质编码区域之外，扩展到细胞的完整遗传组成。
最后更新日期：2022年3月25日

（翻译整理  广西中医药大学第一附属医院肿瘤科  蔡凯  WeChat ID:gzyzlkck）

参考资料来源：美国国家癌症研究所 https://gco.iarc.fr/