门脉高压研究文献解读
2018年12月15日 8286人阅读 返回文章列表
各位门脉高压领域专家、各位同道大家好，在本期门脉高压1810月评中，我们检索了18年9月期间，PubMed发表的门脉高压诊疗领域文献共7篇（诊断监测4篇、多学科治疗3篇），其中2篇研究来自我国团队。
本期邀请到CHESS研究组：华中科技大学附属协和医院消化内科杨玲教授、成都军区总医院消化内科汤善宏教授、中国医科大学附属盛京医院介入病房龚正博士联合解读。
1.CT中肝表面结节的定量分析在门静脉高压检测中的价值
SartorisR,RautouPE,Elkrief,etal.QuantificationofLiverSurfaceNodularityatCT:UtilityforDetectionofPortalHypertension.Radiology.2018.
如何更好地无创评估肝硬化患者是否存在门静脉高压症，一直是相关研究的热点，近日，来自法国的研究者探讨了通过对CT影像上肝脏表面结节（LSN）的量化来预测肝硬化患者是否存在有临床显著性门静脉高压（CSPH）。该研究发表在Radiology杂志上。
本回顾性研究纳入了2010年至2016年间接受腹部CT和肝静脉压力梯度（HVPG）测量的肝硬化患者，其中训练建模队列189例，单独的外部验证队列78例。通过患者的CT图像和血清学检查，获得以下指标：LSN评分、肝脏和脾脏体积、肝脏与脾脏体积比、血小板计数与脾脏直径比、Iranmanesh评分、天冬氨酸氨基转移酶至血小板比率指数和Fibrosis-4指数进行详细记录。利用AUROC曲线下面积评估预测CSPH的各种测试的准确性，并用DeLong测试进行比较。
结果发现，189名训练建模患者（119名男性，平均年龄57±11岁，29-81岁；70名女性，平均年龄61±10岁，34-83岁；总体平均年龄，58±10，29-83岁）中共有102名患者（54％）患有CSPH。LSN评分与HVPG间有相关性（r=0.75；P<0.001）。CSPH患者的LSN评分高于未患有CSPH的患者（3.2±0.6vs2.4±0.3；P<0.001）。临界值为2.8时，CSPH的阳性预测值为88％;LSN的AUROC为0.88±0.03。高于其他可用的非侵入性测试（DeLong，所有P<0.001）。在验证队列中，对于CSPH，LSN评分为2.8的阳性预测值为86％；AUROC为0.87±0.04。
因此，基于CT影像对肝脏表面结节的量化评分对CSPH有较高的诊断价值，且优于其他多项无创检查。
简评丨祁小龙
CHESS研究组
无论从试验设计还是统计方法，本研究均可以说是一篇经典（“中规中矩”）的肝硬化门静脉高压诊断试验，之所以获得Radiology青睐，简单分析如下：
首先，入组了大样本的训练队列（n=189），并纳入了“独立外部”验证队列（n=78），且两个队列的临床基线特征基本一致；其次，将本研究“新技术”与现有的无创技术进行对比分析，证明了“新技术”的优越性（统计方法AUROC和DeLongTest）；最后，给出了“新技术”的最佳cutoff值（Youdenindex和Pearsoncorrelation），rule-in和rule-out值，为今后的临床应用提供了可能。
以上均为诊断试验的常规套路，本研究的“亮点”体现在以下两个方面：第一，本研究基于门静脉期CT图像对肝脏表面结节（LSN）进行了量化分析（LiverSurfaceNodularitySoftware,version0.88;LiverNodularity），该技术不仅失败率低（7%），且分析速度快（2min内）。不过，该软件技术并非本研究原创，此前已有三篇论文（SmithAD,etal.Radiology2016,2017;LoGC,etal.EurJRadiolOpen2017）先后进行了报道，但该研究首次将LSN用于CSPH的诊断。第二，本回顾性队列（2010-2017）要求质量很高，所有纳入对象均为代偿期肝硬化（经肝穿活检证实）且有HVPG数据。我国中心恐怕目前很难提供符合此标准的队列。
今后，如CHESS有合作中心对本技术LSN感兴趣，可开展前瞻性、多中心队列进一步验证和优化：①缩短HVPG与CT检查的间隔时间（本回顾性研究入组标准为60天内）；②纳入对比目前最为推荐的肝脏弹性和LSPS评分；③可考虑仅入组HBV肝硬化队列（本研究HBV肝硬化比例约20%），对我国临床更有指导价值；④LSN评分为半自动化计算，人为因素不可忽略，需同时分析inter-reader和intra-readervariability（本研究仅考虑inter-readervariability）；⑤LSN评分主要反映肝脏大体结构的改变，可进一步与CHESS1701研究首创的rHVPG影像组学特征联合诊断。
2.辛伐他汀可阻止肝硬化门静脉高压大鼠模型的慢加急性肝衰竭进展
TripathiDM,VilasecaM,LafozE,etal.SimvastatinPreventsProgressionofAcuteonChronicLiverFailureinRatsWithCirrhosisandPortalHypertension.Gastroenterology.2018.
肝硬化及其临床相关事件可能因细菌感染而恶化，最终导致并促进慢加急性肝功能衰竭（ACLF）的发展。ACLF特征为急性失代偿，器官衰竭和28天内的高死亡率。但相关的细胞和分子机制知之甚少，因此缺乏可选择的治疗方案。TripathiDM等人则研究了一种与败血症相关的ACLF临床前模型，并评估了辛伐他汀的保护作用。相关研究发表在近日出版的Gastroenterology杂志上。
雄性Wistar大鼠吸入CCl4直至发生肝硬化（10周）或肝硬化伴腹水（15-16周）。雄性Sprague-Dawley大鼠采用胆管结扎28天或腹腔注射硫代乙酰胺10周以诱导肝硬化。成功诱导肝硬化后，一部分大鼠单次注射脂多糖（LPS）诱导ACLF；另一部分在诱导ACLF前4小时或24小时给予辛伐他汀或空载体（对照）。收集实验鼠肝脏，测量全身血流动力学，肝脏微血管表型和功能，以及实验鼠存活时间变化的相关数据。收集到的肝组织和血浆通过免疫印迹，定量PCR，免疫（荧光）组织化学和免疫学测定进行分析。
结果发现，LPS对肝硬化大鼠门静脉高压有促进作用，加重肝内微血管功能障碍程度，促进肝脏炎症，增加氧化应激，并募集肝星状细胞和中性粒细胞。给予LPS的肝硬化大鼠的生存时间明显短于对照组肝硬化大鼠。辛伐他汀可预防大多数ACLF所导致的并发症并增加存活时间。辛伐他汀可能增加肝窦功能，降低门脉高压、炎症及氧化指标。该药物可显著降低转氨酶、总胆红素和氨的水平，以及LPS介导的肝硬化大鼠肝组织中HSCs的活化。
因此，通过对肝硬化大鼠的研究，发现给予LPS可促进ACLF的发展，加重慢性肝病的并发症并缩短生存期。辛伐他汀可减轻LPS诱导的ACLF大鼠的炎症和肝损伤，以上证据支持其用于晚期慢性肝病患者的临床治疗。
简评丨汤善宏
成都军区总医院消化内科
慢加急性肝衰竭（ACLF）是由肝硬化等发展而来的一种急性失代偿性肝损伤，通常是由细菌感染和败血症引起的，伴有器官衰竭，28天内有高死亡率。人们对肝硬化患者ACLF的细胞与分子机制了解很少，加上目前还没有建立具有良好特征的ACLF实验模型，从而限制了该领域的临床前期研究。
目前研究表明，在针对肝硬化的不同治疗方案中，他汀类药物是最有希望改进门脉高压及其并发症的药物。对于ACLF的病因，我国主要表现为病毒性肝炎，欧美国家以酒精性肝病和非酒精性脂肪肝为主，这其中内毒素血症和肝脏微循环障碍对于肝衰竭的进程起到重要作用。内毒素血症产生的LPS刺激巨噬细胞或库普弗细胞释放大量炎症因子加重肝损伤。肝脏炎症反应导致微循环障碍，造成缺血缺氧性损伤，导致肝细胞死亡，免疫失调，促进内毒素血症的发生。LPS抑制肝窦内皮细胞NO产生，增加肝血管阻力，促进肝硬化与肝衰竭的发展。研究发现，辛伐他汀能够改善败血症和肝硬化门脉高压患者肝窦内皮功能障碍，抑制炎症反应和氧化应激，减少肝损伤，使肝衰竭动物血管内皮细胞eNOS和P-eNOS表达和NO水平增加，减少血管阻力，同时降低氧化应激反应。
本研究在患有慢性肝病的大鼠身上模拟ACLF的临床模型，即通过吸入CCl4，胆管结扎或腹腔注射硫代乙酰胺诱导鼠的肝硬化，接着通过注入脂多糖(LPS)诱导ACLF。结果显示辛伐他汀的使用减少了ACLF相关并发症，提高了生存率。辛伐他汀能够改善肝窦细胞的表型，抑制肝星状细胞（HSC）的激活和增殖，以及随之而来的肝纤维化，改善肝窦内皮细胞（LSEC）功能，减少炎症和血管形成。辛伐他汀对具有细菌感染的健康啮齿动物的肝灌注和微血管功能有有益的作用，这表明它在内毒素血症中可起到保护作用，这一概念得到了临床验证，即他汀类药物治疗的患者感染性休克和死亡的发生率减少。辛伐他汀主要通过避免炎症性爆发、氧化应激和肝窦细胞功能障碍减轻LPS诱导的ACLF大鼠的炎症和肝损伤，阻止ACLF的进程。本文建议辛伐他汀作为对接受ACLF的患者的安全有效的治疗策略。
3.Fibroscan能可靠排除酒精性肝病患者进展期肝纤维化及临床显著性门脉高压
SalavrakosM,PiessevauxH,KomutaM,etal.FibroscanReliablyRulesOutAdvancedLiverFibrosisandSignificantPortalHypertensioninAlcoholicPatients.JClinGastroenterol.2018.
到目前为止，采用瞬时弹性成像（Fibroscan，TE）对酒精性肝病进行纤维化分期和预测门静脉高压的最佳截断值和时间尚未达成共识。SalavrakosM等评估了Fibroscan在酒精性肝病患者中诊断纤维化和有临床意义的门静脉高压的准确性。相关研究发表在近日出版的JClinGastroenterol杂志上。
研究共纳入118例患者，这些接受其标准化酒精戒断计划的重度饮酒者通过Fibroscan扫描、经颈静脉肝静脉压力梯度（HVPG）测量、肝活检（如果怀疑有明显纤维化）和上消化道内镜检查进行相关评估。所有检查均在入院后3天内进行。持续戒断2周后，患者接受第二次Fibroscan扫描。
结果显示，Fibroscan与组织学改变和HVPG有很好的相关性。其排除严重纤维化（≥F3）和肝硬化的阴性预测值分别为92％和93％；F2，F3和F4的最佳截断值分别为≥11.7，≥15.2和≥21.2kPa。在戒断患者中，将FibroScan检测阈值平均降低2.7kpa，可提高其与组织学活检结果的一致性。TE值为30.6kPa时，预测HVPG>10mmHg的特异性为94％，并且在内窥镜检查中排除静脉曲张中显示出良好的阴性预测值84％。此外，脂肪变性、酒精性肝炎、窦性纤维化、胆汁淤积和高转氨酶不影响TE值。
因此，Fibroscan是一种准确的非侵入性诊断酒精性肝纤维化的方法。TE值低于11和30kPa可分别排除显著的纤维化和静脉曲张。
简评丨杨玲
华中科技大学附属协和医院消化内科
本文首次评估了瞬时弹性成像技术（Fibroscan）测量肝脏硬度（LSM）在酒精性肝病患者肝纤维化和门脉高压的诊断价值。该研究显示，LSM与酒精性肝病患者的肝纤维化程度具有良好的相关性,随着肝纤维化程度的加重，LSM值逐渐增加，各期肝纤维化的LSM值分别为：F2≥11.7kPa、F3≥15.2kPa、F4≥21.2kPa。同时LSM与酒精性肝病患者的门脉压力（HVPG为金标准）也有良好的相关性，
本期邀请到CHESS研究组：华中科技大学附属协和医院消化内科杨玲教授、成都军区总医院消化内科汤善宏教授、中国医科大学附属盛京医院介入病房龚正博士联合解读。
1.CT中肝表面结节的定量分析在门静脉高压检测中的价值
SartorisR,RautouPE,Elkrief,etal.QuantificationofLiverSurfaceNodularityatCT:UtilityforDetectionofPortalHypertension.Radiology.2018.
如何更好地无创评估肝硬化患者是否存在门静脉高压症，一直是相关研究的热点，近日，来自法国的研究者探讨了通过对CT影像上肝脏表面结节（LSN）的量化来预测肝硬化患者是否存在有临床显著性门静脉高压（CSPH）。该研究发表在Radiology杂志上。
本回顾性研究纳入了2010年至2016年间接受腹部CT和肝静脉压力梯度（HVPG）测量的肝硬化患者，其中训练建模队列189例，单独的外部验证队列78例。通过患者的CT图像和血清学检查，获得以下指标：LSN评分、肝脏和脾脏体积、肝脏与脾脏体积比、血小板计数与脾脏直径比、Iranmanesh评分、天冬氨酸氨基转移酶至血小板比率指数和Fibrosis-4指数进行详细记录。利用AUROC曲线下面积评估预测CSPH的各种测试的准确性，并用DeLong测试进行比较。
结果发现，189名训练建模患者（119名男性，平均年龄57±11岁，29-81岁；70名女性，平均年龄61±10岁，34-83岁；总体平均年龄，58±10，29-83岁）中共有102名患者（54％）患有CSPH。LSN评分与HVPG间有相关性（r=0.75；P<0.001）。CSPH患者的LSN评分高于未患有CSPH的患者（3.2±0.6vs2.4±0.3；P<0.001）。临界值为2.8时，CSPH的阳性预测值为88％;LSN的AUROC为0.88±0.03。高于其他可用的非侵入性测试（DeLong，所有P<0.001）。在验证队列中，对于CSPH，LSN评分为2.8的阳性预测值为86％；AUROC为0.87±0.04。
因此，基于CT影像对肝脏表面结节的量化评分对CSPH有较高的诊断价值，且优于其他多项无创检查。
简评丨祁小龙
CHESS研究组
无论从试验设计还是统计方法，本研究均可以说是一篇经典（“中规中矩”）的肝硬化门静脉高压诊断试验，之所以获得Radiology青睐，简单分析如下：
首先，入组了大样本的训练队列（n=189），并纳入了“独立外部”验证队列（n=78），且两个队列的临床基线特征基本一致；其次，将本研究“新技术”与现有的无创技术进行对比分析，证明了“新技术”的优越性（统计方法AUROC和DeLongTest）；最后，给出了“新技术”的最佳cutoff值（Youdenindex和Pearsoncorrelation），rule-in和rule-out值，为今后的临床应用提供了可能。
以上均为诊断试验的常规套路，本研究的“亮点”体现在以下两个方面：第一，本研究基于门静脉期CT图像对肝脏表面结节（LSN）进行了量化分析（LiverSurfaceNodularitySoftware,version0.88;LiverNodularity），该技术不仅失败率低（7%），且分析速度快（2min内）。不过，该软件技术并非本研究原创，此前已有三篇论文（SmithAD,etal.Radiology2016,2017;LoGC,etal.EurJRadiolOpen2017）先后进行了报道，但该研究首次将LSN用于CSPH的诊断。第二，本回顾性队列（2010-2017）要求质量很高，所有纳入对象均为代偿期肝硬化（经肝穿活检证实）且有HVPG数据。我国中心恐怕目前很难提供符合此标准的队列。
今后，如CHESS有合作中心对本技术LSN感兴趣，可开展前瞻性、多中心队列进一步验证和优化：①缩短HVPG与CT检查的间隔时间（本回顾性研究入组标准为60天内）；②纳入对比目前最为推荐的肝脏弹性和LSPS评分；③可考虑仅入组HBV肝硬化队列（本研究HBV肝硬化比例约20%），对我国临床更有指导价值；④LSN评分为半自动化计算，人为因素不可忽略，需同时分析inter-reader和intra-readervariability（本研究仅考虑inter-readervariability）；⑤LSN评分主要反映肝脏大体结构的改变，可进一步与CHESS1701研究首创的rHVPG影像组学特征联合诊断。
2.辛伐他汀可阻止肝硬化门静脉高压大鼠模型的慢加急性肝衰竭进展
TripathiDM,VilasecaM,LafozE,etal.SimvastatinPreventsProgressionofAcuteonChronicLiverFailureinRatsWithCirrhosisandPortalHypertension.Gastroenterology.2018.
肝硬化及其临床相关事件可能因细菌感染而恶化，最终导致并促进慢加急性肝功能衰竭（ACLF）的发展。ACLF特征为急性失代偿，器官衰竭和28天内的高死亡率。但相关的细胞和分子机制知之甚少，因此缺乏可选择的治疗方案。TripathiDM等人则研究了一种与败血症相关的ACLF临床前模型，并评估了辛伐他汀的保护作用。相关研究发表在近日出版的Gastroenterology杂志上。
雄性Wistar大鼠吸入CCl4直至发生肝硬化（10周）或肝硬化伴腹水（15-16周）。雄性Sprague-Dawley大鼠采用胆管结扎28天或腹腔注射硫代乙酰胺10周以诱导肝硬化。成功诱导肝硬化后，一部分大鼠单次注射脂多糖（LPS）诱导ACLF；另一部分在诱导ACLF前4小时或24小时给予辛伐他汀或空载体（对照）。收集实验鼠肝脏，测量全身血流动力学，肝脏微血管表型和功能，以及实验鼠存活时间变化的相关数据。收集到的肝组织和血浆通过免疫印迹，定量PCR，免疫（荧光）组织化学和免疫学测定进行分析。
结果发现，LPS对肝硬化大鼠门静脉高压有促进作用，加重肝内微血管功能障碍程度，促进肝脏炎症，增加氧化应激，并募集肝星状细胞和中性粒细胞。给予LPS的肝硬化大鼠的生存时间明显短于对照组肝硬化大鼠。辛伐他汀可预防大多数ACLF所导致的并发症并增加存活时间。辛伐他汀可能增加肝窦功能，降低门脉高压、炎症及氧化指标。该药物可显著降低转氨酶、总胆红素和氨的水平，以及LPS介导的肝硬化大鼠肝组织中HSCs的活化。
因此，通过对肝硬化大鼠的研究，发现给予LPS可促进ACLF的发展，加重慢性肝病的并发症并缩短生存期。辛伐他汀可减轻LPS诱导的ACLF大鼠的炎症和肝损伤，以上证据支持其用于晚期慢性肝病患者的临床治疗。
简评丨汤善宏
成都军区总医院消化内科
慢加急性肝衰竭（ACLF）是由肝硬化等发展而来的一种急性失代偿性肝损伤，通常是由细菌感染和败血症引起的，伴有器官衰竭，28天内有高死亡率。人们对肝硬化患者ACLF的细胞与分子机制了解很少，加上目前还没有建立具有良好特征的ACLF实验模型，从而限制了该领域的临床前期研究。
目前研究表明，在针对肝硬化的不同治疗方案中，他汀类药物是最有希望改进门脉高压及其并发症的药物。对于ACLF的病因，我国主要表现为病毒性肝炎，欧美国家以酒精性肝病和非酒精性脂肪肝为主，这其中内毒素血症和肝脏微循环障碍对于肝衰竭的进程起到重要作用。内毒素血症产生的LPS刺激巨噬细胞或库普弗细胞释放大量炎症因子加重肝损伤。肝脏炎症反应导致微循环障碍，造成缺血缺氧性损伤，导致肝细胞死亡，免疫失调，促进内毒素血症的发生。LPS抑制肝窦内皮细胞NO产生，增加肝血管阻力，促进肝硬化与肝衰竭的发展。研究发现，辛伐他汀能够改善败血症和肝硬化门脉高压患者肝窦内皮功能障碍，抑制炎症反应和氧化应激，减少肝损伤，使肝衰竭动物血管内皮细胞eNOS和P-eNOS表达和NO水平增加，减少血管阻力，同时降低氧化应激反应。
本研究在患有慢性肝病的大鼠身上模拟ACLF的临床模型，即通过吸入CCl4，胆管结扎或腹腔注射硫代乙酰胺诱导鼠的肝硬化，接着通过注入脂多糖(LPS)诱导ACLF。结果显示辛伐他汀的使用减少了ACLF相关并发症，提高了生存率。辛伐他汀能够改善肝窦细胞的表型，抑制肝星状细胞（HSC）的激活和增殖，以及随之而来的肝纤维化，改善肝窦内皮细胞（LSEC）功能，减少炎症和血管形成。辛伐他汀对具有细菌感染的健康啮齿动物的肝灌注和微血管功能有有益的作用，这表明它在内毒素血症中可起到保护作用，这一概念得到了临床验证，即他汀类药物治疗的患者感染性休克和死亡的发生率减少。辛伐他汀主要通过避免炎症性爆发、氧化应激和肝窦细胞功能障碍减轻LPS诱导的ACLF大鼠的炎症和肝损伤，阻止ACLF的进程。本文建议辛伐他汀作为对接受ACLF的患者的安全有效的治疗策略。
3.Fibroscan能可靠排除酒精性肝病患者进展期肝纤维化及临床显著性门脉高压
SalavrakosM,PiessevauxH,KomutaM,etal.FibroscanReliablyRulesOutAdvancedLiverFibrosisandSignificantPortalHypertensioninAlcoholicPatients.JClinGastroenterol.2018.
到目前为止，采用瞬时弹性成像（Fibroscan，TE）对酒精性肝病进行纤维化分期和预测门静脉高压的最佳截断值和时间尚未达成共识。SalavrakosM等评估了Fibroscan在酒精性肝病患者中诊断纤维化和有临床意义的门静脉高压的准确性。相关研究发表在近日出版的JClinGastroenterol杂志上。
研究共纳入118例患者，这些接受其标准化酒精戒断计划的重度饮酒者通过Fibroscan扫描、经颈静脉肝静脉压力梯度（HVPG）测量、肝活检（如果怀疑有明显纤维化）和上消化道内镜检查进行相关评估。所有检查均在入院后3天内进行。持续戒断2周后，患者接受第二次Fibroscan扫描。
结果显示，Fibroscan与组织学改变和HVPG有很好的相关性。其排除严重纤维化（≥F3）和肝硬化的阴性预测值分别为92％和93％；F2，F3和F4的最佳截断值分别为≥11.7，≥15.2和≥21.2kPa。在戒断患者中，将FibroScan检测阈值平均降低2.7kpa，可提高其与组织学活检结果的一致性。TE值为30.6kPa时，预测HVPG>10mmHg的特异性为94％，并且在内窥镜检查中排除静脉曲张中显示出良好的阴性预测值84％。此外，脂肪变性、酒精性肝炎、窦性纤维化、胆汁淤积和高转氨酶不影响TE值。
因此，Fibroscan是一种准确的非侵入性诊断酒精性肝纤维化的方法。TE值低于11和30kPa可分别排除显著的纤维化和静脉曲张。
简评丨杨玲
华中科技大学附属协和医院消化内科
本文首次评估了瞬时弹性成像技术（Fibroscan）测量肝脏硬度（LSM）在酒精性肝病患者肝纤维化和门脉高压的诊断价值。该研究显示，LSM与酒精性肝病患者的肝纤维化程度具有良好的相关性,随着肝纤维化程度的加重，LSM值逐渐增加，各期肝纤维化的LSM值分别为：F2≥11.7kPa、F3≥15.2kPa、F4≥21.2kPa。同时LSM与酒精性肝病患者的门脉压力（HVPG为金标准）也有良好的相关性，
浙公网安备
33010902000463号