性早熟

                                        性早熟
       性早熟是指青春期提早出现的发育异常。一般认为女孩在8岁以前，男孩在9岁以前出现呈现第二性征的现象称为性早熟。
分类：根据发病机制不同，性早熟一般可分为两类：GnRH（促性腺激素释放激素）依赖性性早熟（真性性早熟）和非GnRH依赖性性早熟（假性性早熟），前者称为中枢性性早熟或完全性新知识，后者称为外周性性早熟。此外还有部分性性早熟，如单纯乳房早发育、单纯性阴毛早现和单纯性月经来潮。

       
       发病机制和临床表现：1中枢性性早熟（GnRH依赖性性早熟）CPP：发病机制在于下丘脑-垂体-性腺轴过早激活，提前增加了GnRH的分泌和释放量，出现垂体LH、FSH升高，并有脉冲性分泌，导致性腺发育并分泌性激素，使内、外生殖器以及第二性征出现。各种颅内下丘脑区域的疾病或损伤均可导致。在男性性早熟中多数存在器质性病变，而女性性早熟中多为特发性性早熟。性早熟患儿常表现为生长加速，骨龄提前，除出现第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。女性表现有乳房的发育、小阴唇变大，阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变，子宫、卵巢增大，阴毛出现，月经初潮。男性表现为睾丸容积>4ml或长径>25mm，阴茎增大、阴毛出现、肌肉发达、声音变粗。男女性均存在生长加速、骨成熟加速、身高高于同龄儿童，但由于骨骺提前愈合，最终可致身高低于靶身高，未治疗患者最终身高一般为低于155cm。1）特发性性早熟多见于4-8岁，女性多见，约占女性中枢性性早熟的80%以上，而男孩则仅为40%左右。
女孩发育的早期征象：1）身高加速增长和骨盆发育；2）乳房下有硬结，胀痛；3）乳晕乳房增大、隆起、着色；4）大阴唇、腋窝着色和出现色素较浅的长毛；5）阴道分泌物增多，内科上有少许分泌物，阴部痛痒等；6）皮下脂肪增多。男性发育的早期征象：1）睾丸、阴囊增大，着色；2）腋窝、上唇、阴部出现细长、色浅的毛发；3）声音变粗、出现喉结；4）身高增长加速；5）乳晕着色增大；6）乳头出现硬结和胀痛。
2）中枢性神经系统疾病所致性早熟多继发于中枢神经系统疾病，包括如下几点：1）肿瘤或占位性病变；2）中枢神经感染；3）获得性损伤：外伤、术后、放疗等；4）发育异常。
                    2外周性性早熟（非GnRH依赖性性早熟）发病与下丘脑-垂体-性腺轴的激活无关，不是中枢GnRH脉冲激活的结果，而是由于下丘脑GnRH和垂体LH、FSH意外的因素导致体内内源性或外源性性激素水平增高所致，例如HCG分泌性肿瘤引起性腺分泌雌激素，睾丸、卵巢或肾上腺产生性激素增加以及外源性摄入性激素等。
      临床表现与真性相似，只是女性乳晕和小阴唇往往色素沉着明显，男性睾丸体积往往不大，但在家族史高睾酮血症、睾丸肿瘤、肾上腺睾丸异位等情况下，睾丸体积是可以增大的。假性性早熟常常有一些原发病的表现。常见疾病有：分泌HCG肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症、性腺肾上腺肿瘤、家族性高睾酮血症、McCune-Albright综合征、原发性甲减、医源性或外源性性早熟：食物、药物、美容用品等含有性激素成分也可引起性早熟。
辅助检查：1性激素测定主要测定LH、FSH、E2、睾酮T、17-羟孕酮（17-OHP）基础值。基础LH的浓度高于0.6U/L支持中枢性性早熟。对性早熟的患者应进一步进行GnRH兴奋试验，血清LH基础值可作为初筛，如>5.0U/L即可确诊其性腺轴已发动，不必再进行GnRH激发试验。
          2GnRH兴奋试验亦称黄体生成素释放激素（LHRH）刺激试验，是判断中枢性性早熟的金标准。一般采用GnRH（戈那瑞林）100ug，于注射前（基础值）和注射后30、60、90、120min分别采血测定血LH和FSH。诊断中枢性性早熟的LH激发峰值切割值取决于所用的促性腺激素检测方法，用放射免疫法测定时，LH峰值在女童应>12.0U/L，男童>25.0u/L、LH峰值/FSH峰值>0.6-1.0时可诊断中枢性性早熟CPP；用免疫化学发光法时，LH峰值>5.0U/L、LH峰值/FSH峰值>0.6（两性）可诊断中枢性性早熟；如LH峰值/FSH峰值>0.3但<0.6时应结合临床密切随访，必要时重复试验。
          3骨龄代表骨骼发育成熟度。超过实际年龄1岁以上视为提前，超过2岁则视为明显提前。
          4盆腔、睾丸超声子宫、卵巢及睾丸B超可观察子宫卵巢大小、卵巢内卵泡数目和大小，卵巢有无囊肿及肿瘤，睾丸有无肿瘤。选则盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况，而男孩应注意睾丸、肾上腺皮质等部位。
          中枢性性早熟时卵巢容积增大，若卵巢内有多个≥4mm的卵泡，则提示性腺轴已进入青春发动。卵泡大小比卵巢容积更能发育卵巢的发育情况，最大卵泡直径与血LH、雌二醇显著相关。卵泡大小对中枢性性早熟有诊断意义，同时也是性早熟治疗监测的有意义指标。子宫是雌二醇的靶器官，若宫体长度>3.5cm可认为子宫已进入发育状态。子宫和卵巢同时发育提示中枢性性早熟，但仅有子宫增大而无卵巢发育提示外周性性早熟。
          5CT和MRI确诊中枢性性早熟的年龄较小的女孩和所以男孩应做CT或MRI排除颅内病变。
          6其他根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如患者甲减可测定FT3、FT4和TSH。
诊断：诊断方法包括详细病史询问、体格检查、影像学检查、骨龄检测和内分泌检查等。首先，应确定是否存在性早熟。当女孩在8周岁以前，男孩在9周三以前出现第二性征发育时，应做相关体格检查，并测定性激素水平及骨龄，明确是否存在性早熟。其次，应明确时中枢性性早熟（GnRH依赖性性早熟）还是外周性性早熟（非GnRH依赖性性早熟）。性早熟的患者如出现性腺增大（女童在B超下见卵巢容积>1ml，并可见多个直径>4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大）线性生长加速，骨龄超越年龄1年或以上，血清性激素水平（雌激素或雄激素）升高至青春期水平，结合GnRH兴奋试验结果：LH水平峰值>5.0IU/L、LH峰值/FSH峰值>0.6考虑中枢性性早熟。最后，应明确是特发性还是病理性，并进行定位诊断。只有排除了所有明确的病理因素后才能诊断为特发性性早熟。首先应详细了解有无雌激素类食品药物接触史，脑部有无创伤炎症史，类似家族史等；体格检查应注意身高体重及第二性征发育情况。头颅CT和MRI可排除中枢神经系统肿瘤及其他异常。观察有无牛奶咖啡斑，测定甲状腺功能等。
鉴别诊断：1单纯性乳房早发育指8岁前只有单侧或双侧乳房发育而无其他第二性征出现。常见于2岁以内，4岁后较少出现。
        2单纯性阴毛早发育可见于两性，大多数在6岁左右出现阴毛或伴有腋毛，但无下丘脑-垂体-性腺轴的发动，亦无其他第二性征出现。
        3单纯性早初潮指女孩8岁以前出现阴道出血而无其他青春期征象或骨龄提前。
治疗：性早熟的危害在于：1由于性激素影响，体格增长过早加速，骨骺融合提前，生长期缩短，致使最终的成人身高低于按正常青春期发育的同龄儿童身高；2性早熟儿童虽然性征发育提前，但心理、智力发育水平仍为实际年龄水平，过早的性征出现和生殖器发育会导致未成熟孩子心理障碍；3器质性病变所致性早熟将给机体带来危害，尤其是恶性肿瘤。
    性早熟的治疗目标是最大限度的缩小与同龄人的差异，改善终身高，控制和减缓第二性征成熟程度和速度，预防初潮出现和减少心理行为的影响。有明确病因者，最主要治疗是去除病因。药物治疗主要用于真性性早熟，包括特发性性早熟和中枢神经系统肿瘤所致的性早熟。中枢神经系统周末过来所致的性早熟很难通过切除肿瘤来治疗。目前用于治疗性早熟的药物主要有GnRH激动药类似物、孕激素制药和抗雄激素制剂。
      1中枢性性早熟的治疗GnRH类似物是目前治疗中枢性性早熟的首选药物。不用于治疗假性性早熟。特发性性早熟首选GnRH类似物治疗。治疗指征为：女孩<7岁和男孩<8.5岁，同时生长潜能明显受损但又存在潜能的患儿，前提是LH激发峰值达到青春期水平，骨龄提前2岁或以上，女童骨龄≤11.5岁，男童≤12.5岁，女童预测成年期身高≤150cm，男童≤160cm，或低于靶遗传身高负2个SD者，性发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长比值>1.对6岁以前的性早熟治疗是必要的，但6-8岁需权衡，如骨龄提前3年，但其原基础身高较高，按骨龄判断身高标准差并不低下，在靶身高范围内可不立即治疗，建议随访观察。但骨龄虽未提前2年，而基础身高差，则需治疗。以下情况应酌情慎用治疗：1开始治疗时女童>11.5岁，男童>12.5岁；2遗传靶身高低于正常参考值2个SD，应考虑其他导致身材矮小原因/不宜应用的指征为：单独应用GnRH治疗对改善成年期身高效果不显著，女童骨龄≥11.5岁，男童骨龄≥13.5岁，女童初潮或男童遗精后1年。对于缓慢进展而无明显身高受损者，可临床观察，无需治疗。

         GnRHa治疗会出现生长减速，近年来国际上多采用GnRHa和基因重组人生长激素rhGH联用以克服生长减速。生长激素应严格遵循应用指征，一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到靶身高并且生长速度小于每年4cm时使用。
      2假性性早熟的治疗假性性早熟即外周性性早熟除了外源性激素摄入外，一般都有器质性病因，因此，治疗的目的在于去除病因，改善性早熟状态，GnRH类似治疗无效，但周围性性早熟转化为中枢性性早熟时加用GnRH类似物治疗有效。
        由外源药物或食物引起者应及时停用。性腺、肾上腺肿瘤需切除肿瘤，恶性者辅以放疗、化疗。先天性肾上腺皮质增生症应使用糖皮质激素治疗。甲减加用甲状腺素治疗。McCune-Albright综合征和家族性高睾酮血症引起的性早熟可选用抑制甾体激素合成的药物或拮抗其作用药物，如：达那唑、环丙孕酮、酮康唑。