尿结石的“成因”

尿结石是一种古老的疾病，欧洲和东方古文明中都有尿路结石病的记载。随着人类社会的进步，人口平均寿命的延长，饮食习惯的改变，尿路结石病的发生率日益增多，2008年发生的三聚氢胺事件，曝露了现代食品安全和结石发病的关系，进一步引起了社会的广泛关注。尿石症是常见病，但大多数病人的确切病因仍不十分清楚，因此尿石症的发病率居高不下。尽管大多数患者经过微创治疗后，其结石之标虽被去除，但较多患者的病之本，病之根尚在，治疗后复发率也很高，预防措施也并不令人满意。尿石的形成不是单一因素所致，而是多种因素的作用结果。所谓尿石的“成因”，包括了尿石的形“成”和原“因”2个不同概念。

尿石形成的原因有宏观和微观因素，宏观因素在于机体的内外环境的变化，主要体现在代谢平衡的失调，电解质及酸碱平衡的紊乱。成石的微观因素在于尿液微环境的热动力学变化，主要体现在尿液中液相与固相转化的能障梯度变化，过饱和与尿液成石抑制因子对立力量的失衡。引起尿结石的六大重要因素是高草酸尿症、高钙尿症、高尿酸尿症、高或低pH尿、低枸椽酸尿症及低尿量。

一、尿石的形成与饮食的关系

人们已认识到尿石的形成与饮食有较大的关系。上世纪90年代以来的流行病学数据表明高钙饮食能降低尿结石的患病率和发病率。高钙饮食可以减少草酸从尿中排泄。一项研究对比了高钙饮食组和低钙饮食组结石的复发风险。高钙饮食组（30mmol 或 1200mg）同时限制食盐、动物蛋白和草酸盐的摄入，低钙饮食组（10mmol或 400mg）同时限制草酸的摄入。相比于低钙饮食组，高钙饮食组的结石复发风险要低51%。但是另外一项关于绝经期妇女高钙饮食的研究,其结论却相反，在绝经期妇女高钙饮食组的结石患病率比低钙饮食组高17%。在意大利，20-39岁的结石患者伴有高尿钙尿症的比例（50.3%）远高于中老年病人（36%），但是伴有高尿酸尿的年轻患者的比例（5%）远低于中老年患者。同样，年轻人患有含钙结石病的为多，而中老年结石患者中以尿酸结石为多。在法国，无论是男性还是女性，尿酸结石的发病率随着年龄的增高而增高。在中国也具有这样的趋势。

研究发现饮食中的草酸盐仅仅与男性和老年女性的结石形成的风险有关。低草酸盐的摄入的群体与高草酸盐摄入的群体相比，摄入高草酸盐群体形成结石的风险要高20%，这与食用含有较高草酸在分的食物如菠菜的量有较大的关系，但是草酸盐的摄入多少与年轻女性结石形成的风险无相关性。虽然尿草酸盐是草酸钙结石形成的重要风险因子，但是饮食中的草酸却并不是唯一重要因素，食物中还有其它抑制因素。大量蔬菜的摄入能增加肌醇六磷酸盐的摄入。肌醇六磷酸盐能减少钙盐的结晶形成，同时还能减少尿钙的排泄。但是肌醇六磷酸盐的摄入抑制结石的形成作用仅仅表现在年轻女性中，而在男性人群中却无此作用。一项随机对照试验证实大量饮水能减少结石的复发。现今没有证据表明硬水可以增加结石的患病率。虽然有数据表明饮用硬水能增加尿钙的排泄，但是结石的患病率并没有增高。

尽管流行病学数据并没有证实，增加蛋白质的摄入可能会增加结石的患病率，但是短期的尿液的化学分析研究表明，减少蛋白质的摄入，尿液中枸橼酸盐和尿PH上升，而尿钙和尿酸的排泄也减少，但是在增加蛋白质摄入后尿草酸盐的排泄则明显增多。然而，在健康专业随访研究中，对45619例无肾结石病史的男性随访14年，动物蛋白仅仅与体重系数超过25kg/m2的男性的结石形成有相关性。在另外一项健康研究中，对27-40岁的96245例女性进行研究，结果表明动物蛋白并不是明显的结石的风险因素。低蛋白饮食的随机对照实验并未证实低蛋白饮食能预防结石的形成。相比于低钙饮食的患者，高钙饮食同时减少动物蛋白的摄入能降低结石的复发率，但是它的作用尚不能断定，而且不同种类的蛋白质在结石形成中的作用也是不同的。

二、促进成石物质与抑制成石物质

结石的形成过程主要可分为成核、生长、聚焦、固相转化等过程。在此过程中有多种促进成石物质与抑制成石物质的参与。促进成石物质包括：钙离子、草酸、磷酸、尿酸、蛋白质等因素；抑制成石物质包括：枸橼酸、镁离子、焦磷酸盐、大分子物质葡糖胺聚糖、RNA分子片段等。Curhan等指出尿液中的尿量、钙、镁、草酸、枸橼酸、钠、钾、磷和尿酸等与结石形成最密切，它们的浓度会影响结石的发生。尿液的成分与结石的形成密切相关。当尿液的成分发生变化时，结石就有可能在尿液中形成。尿液成分的变化，主要与体内代谢的变化有关。通过24h尿成石危险因素评估患者的代谢状况，结合药物及饮食指导能有效降低尿石症的复发率。

三、肾结石形成机制的学说

尿石的形成机制尚未完全明了，目前关于肾结石的形成机制有多种学说，包括：肾钙斑学说、过饱和结晶学说、基质学说、移植物缺乏学说、游离颗粒和固定颗粒学说、取向附生学说和免疫损伤学说等。这些结石的形成机制学说虽从不同的角度和方面对尿路结石形成的机制进行了论述，但是截至目前,还没有一种学说能够较全面地解释结石的形成机制。Robertson提出结石形成的6大危险因素为:①尿pH值降低或升高②尿草酸增多③尿钙增高④尿酸增多⑤尿中促进结石形成的物质增加⑥尿中抑制结石形成物质减少。草酸钙结石是泌尿系结石中最常见的一种形式,大多数结石的形成机制学说是针对草酸钙结石的研究。

四、尿石的形成与体重指数BMI

尿石的形成与体重指数BMI相关。无论是女性还是男性，高体重指数与结石患病率的增加明显相关。体重大于100kg的男性结石形成风险是体重小于68.2kg的男性的1.4倍。同样，在相同体重下，老年女性的结石患病率是年轻女性的1.9倍。对24h尿液进行了分析发现高体重指数BMI患者较低BMI患者而言，尿液中有更多的草酸、尿酸、钠和磷酸盐，同时高BMI的患者的尿PH相对较低。但是高BMI患者尿钙排泄量和尿草酸钙饱和度并未增加。尿尿酸的饱和度与BMI成正比关系。其它研究表明与BMI正常的结石患者相比，BMI≥30kg/m2的结石患者有较低的尿PH、高尿酸尿症和低枸橼酸尿症。同时随着BMI的增加，患者的尿PH随之下降。在低的尿PH下，肥胖症伴有结石的患者中63%为尿酸结石，而非肥胖症但伴有结石的患者中只有11%。另一项法国的研究显示在排除患有糖尿病的患者后，对1931位患有含钙结石或尿酸结石的患者进行了研究，结果表明尿酸结石的比例从BMI（＜25kg/m2）正常的患者的7.1%上升至肥胖的结石患者（BMI＞30）的28.7%。这也发生在女性人群中，从正常BMI的6.1%上升至高BMI的17.1%。肥胖症使结石患病率增加和对结石的形成的作用可能是因为胰岛素抵抗。虽然该假设目前并未被证实，特别是对那些不受糖尿病影响的患者，该假设并不能完美的解释。虽然BMI的增加与尿尿酸的增加相关，但是草酸钙结石形成的风险并未增加。

五、尿石形成与微生物

尿石形成的发生机制亦涉及细菌通过多种途径影响成石过程，细菌可以表现出促进成石或抑制成石作用。人体内影响泌尿系结石形成的细菌有3类：①第一类为诱发尿石形成，主要是通过分解尿素使尿液pH升高、加重尿路感染、降低尿石抑制因子的浓度、破坏尿路粘膜酸性粘多糖保护层从而促进晶体滞留。临床上许多细菌均能分解尿素，其中，变形杆菌和葡萄球菌为最常见，其次为克雷白杆菌属和假单胞菌属。尿路中产尿素酶细菌的存在是感染石形成的先决条件。形成的结石成分主要为磷酸铵镁（MgNH4PO4·6H2O）和碳酸磷灰石；②第二类是促进尿石形成的细菌，为非产尿素酶细菌(如大肠埃希菌、大肠杆菌、粪链球菌及白色念珠菌等)，它们可能是作为外延结晶的晶核，并使尿液中晶体和胶体的正常平衡失调，造成尿晶体的大量析出。细菌在成石过程中可充当始动因子,具有促成核作用，细菌的代谢产物如聚多糖及粘蛋白可形成菌膜，对尿石起凝聚和支架作用，并可成为尿石核心，主要以大肠杆菌引起的尿路感染为主，尿路感染可引起尿液中微环境的变化，促使尿液中的过饱和物的沉淀，同时尿路感染引起的组织损伤，损伤面成为结晶粘附的“晶巢”，助于结晶的生长和聚集，促成的结石主要为草酸钙结石。③第三类为抑制尿石形成的细菌，这些细菌(主要为食草酸杆菌、乳酸杆菌和粪肠球菌等草酸分解菌)参与外源性草酸代谢，降低尿草酸浓度。

六、结石与遗传性疾病

流行病学研究能提供关于肾结石疾病的类型和相关风险因子等重要的信息。可以了解肾结石病常见的遗传变异和环境因素间的相互作用。尿结石病除了受各种各样的环境因素影影响外，还受遗传因素影响。但是已知有遗传因素而患结石疾病的患者罕见。此类病人常患有原发性高尿酸尿症，高草酸尿症、胱氨酸尿症， 2，8-二羟腺嘌呤尿症等。但是在结石病的人群中，这些疾病都是罕见疾病，并不是结石患病率较高的主要遗传学因素。现代基因学的研究结果表明，尿石症是多基因调控的常染色体遗传性疾病。目前，已经发现至少有3个位点的等位基因与草酸钙结石患者尿液中钙、草酸和枸橼酸的排泄有关系。但是，也有学者观察到夫妻一方患有尿石症时，其配偶尿石症的发病率也较高，提示尿石症的形成除了受遗传因素影响之外，周围环境因素对其发病也起着重要的作用。

有某些遗传缺陷或者疾病的个体，会表现出易患尿石症的倾向，这就是一种对尿石症的遗传易感性(表1—4)。遗传病学调查发现，尿石症的发病有明显的家族倾向。据统计，13.00％～46.00％的尿石症患者有家族性的病史，其中近亲结婚者更高。McGeown调查了174例尿石症患者的家族病史，发现结石患者的父母亲和同胞兄弟姐妹的肾结石发生率显著高于对照组的亲属。我国的郭芹梅也报告一个家系三代20个人中，有7例尿石症患者。还有人注意到，有家族史的尿石症患者结石的复发率比没有家族史者高得多。近年来，陆续有人发现高钙尿症的病人也有家族史。Pak发现一个家族12位成员患有含钙尿石症，其中6人伴有吸收性高钙尿症，2人的母亲虽然没有尿石症，但也存在着吸收性高钙尿症。Alaujem在一组22例特发性高钙尿症病人的报告中指出，患者的父母亲和其他血缘亲属中也存在着钙的代谢异常。 研究表明有结石家族史的男性的结石发病风险是没有家族史的两倍多。进一步双生子的结石遗传学的研究表明，同卵双生的双生子同时患结石疾病的比率（32.4%）是单卵发病的将近两倍（17.3%）。基于这些数据，遗传学因素的作用占各因素致结石形成的总作用的56%。许多含钙结石的候选基因的研究仍未能的出合理的分子机理。因为大多数结石患者伴有高钙尿症，所以可以研究可能导致高尿钙尿症的候选基因。但是一些基因，如维生素D受体、白介素1和TRPV5通道等，与高尿钙尿症并无相关性。最近一个表达可溶性腺苷酸环化酶的基因与高尿钙尿症和低骨密度有关，但是一般人群的该基因表达率和它在正常人的肾脏生理功能中起的作用还有待研究。在意大利，对一群因骨质疏松症而导致的高尿钙症，但未有结石病史的女性进行了研究，表明钙敏感受体的多态性与高尿钙症相关。而且先前的研究亦表明该受体与结石患者的高尿钙症相关，与原发的甲状旁腺亢进和结石形成有关。

一般认为，尿石症的发病与ABO血型的分布没有关系。但是，Rozanski等统计了3062例尿石症病人，发现其中并没有B型患者。另外，一组79例尿石症病人的报告中，54.5％的A型患者伴有高钙尿症，明显高于O型患者(30.7％)。人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)是重要的遗传标志，已有学者发现含钙肾结石患者与对照组之间的HLA分布上，没有显著性的区别。另有学者在磷代谢障碍的尿石症病人中发现，高磷酸血症与HLA-B35的高频率表达有关，高磷酸尿症则与HIA-B13和HLA-B35的表达呈正相关，而与HLA-A28的表达呈负相关。

黄嘌呤结石是一种先天代谢缺陷，具有常染色体隐性性状，表现为黄嘌呤氧化酶缺陷。次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，随后在生成尿素时受阻，血清尿酸水平较低，平均不足1.5mg/dL，血清和尿液中次黄嘌呤及黄嘌呤水平明显升高。因黄嘌呤的溶解性不及次黄嘌呤，可形成黄嘌呤结石。黄嘌呤及次黄嘌呤晶体沉积于肌肉非常少见。偶尔别嘌呤醇用于治疗尿酸性尿石病或痛风的患者形成黄嘌呤结石。然而别嘌呤醇仅部分抑制别嘌呤醇活动，血清尿酸很少减少到3 mg/dL，因此，很少发生黄嘌呤结石。黄嘌呤结石最有效的治疗是大量液体摄入。矛盾的是别嘌呤醇似乎有可能通过抑制黄嘌呤氧化酶抑制了次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，导致晶体的减少。黄嘌呤结石能够发生在接受大剂量别嘌呤醇治疗的Lesch-Nyhan综合征的患者。这种病症的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的缺陷导致次黄嘌呤的蓄积。次黄嘌呤然后被黄嘌呤氧化为黄嘌呤，继而形成尿酸，这一病症患者的血清尿酸偏高，大剂量的别嘌呤醇有时有必要用于降低血清尿酸水平。如此大剂量的别嘌呤醇带来尿液大量黄嘌呤的蓄积，形成黄嘌呤结石。二羟腺嘌呤尿症结石患者具有腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷。这将对饮食腺嘌呤的正常代谢产生干扰。当正常通路受阻，腺嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化为8-羟基腺嘌呤和2,8-二羟羟基腺嘌呤。因为二羟羟基腺嘌呤不可溶，当析出时就形成结石。2,8-二羟腺嘌呤尿非常少见，其杂合发生率不足1%。二羟腺嘌呤尿症结石是射线可透的，因此与尿酸结石相似，但在生理性尿PH值范围内不可溶。因此碱化实际上可能造成其生长。尿酸结石光滑淡黄，2, 8-二羟腺嘌呤尿症结石则是粗糙以及灰白外观。红外分光镜检查能够区分尿酸结石和2, 8-二羟腺嘌呤尿症结石。但比色测定不能区分。这种情况虽然很少见，但对儿童射线可透结石则需怀疑。红细胞腺嘌呤磷酸核糖基转移酶检测可以确诊二羟腺嘌呤尿症。将二羟腺嘌呤尿结石浸泡于液氮，然后暴露于紫外光表现出强烈的蓝色荧光，而尿酸结石则没有。

流行病学调查证明，各种种族的人群都可能罹患尿石症。但是，其发病率在不同种族人群之间是明显不同的。在南非，欧洲人、印度人和非洲斑图人尿石症的发病率有显著的差异。当地的白人群体中，患尿石症的人很多，而斑图人极少患尿石症。在泰国的尿石症高发地区，华裔居民患一般的疾病比当地居民少。但是，他们的肾结石发病率却明显高于当地居民。一般认为，黑色人种尿石症的发患病率比其他人种低。Goetzee在南非连续8年观察了16.2万非洲人尿石症发病率的变化情况，发现黑人尿石症患者仅占0.1‰。Schey等报告白种人和非白种人尿石症患病率之比为4.13：1。黑人尿石症发病率低的原因目前尚不清楚，其原因可能是黑色的皮肤可以保护人体少受紫外线的照射，从而减少维生素D的合成。黑人的社会经济地位低于白人，黑人患尿石症后的就诊率和住院率较低，容易造成统计信息上的偏倚；黑人尿液中的粘蛋白浓度很低，甚至缺乏，但黑人尿钙和尿磷的水平都比较低。黑人尿石症发病率偏低并不是绝对的，当他们的生活环境和条件发生变化的时候，其发病率也随之发生改变。Quinland注意到，黑人摄取类似白人的饮食时，其尿石症发病率也随之增加。Mason认为在军队中，白人与黑人的生活条件是一致的，他们尿石症的发病率也没有明显的差别。因此，关于尿石症种族发病率的差异到底是由于不同种族人群的饮食和生活习惯的不同所造成，还是因为不同种族人群对疾病的遗传易感性不同所致。还有待于今后更进一步的研究。

表4-4-1  与尿石症有关的遗传性疾病

疾病名称

染色体遗传形式

原发性高草酸尿症

常染色体隐性遗传

黄嘌呤尿症

常染色体隐性遗传

2，8二羟腺嘌呤尿症

常染色体隐性遗传

胱氨酸尿症

常染色体隐性遗传

肾小管酸中毒

常染色体隐性遗传

家族性低尿酸血症

常染色体隐性遗传

儿童型多囊肾

常染色体隐性遗传

儿童型肾髓质囊性病

常染色体隐性遗传

家族性高钙血症

常染色体显性遗传

尿酸盐结石

常染色体显性遗传

先天性肾盂积水

常染色体显性遗传

成人多囊肾

常染色体显性遗传

七、高尿酸尿性草酸钙结石

高尿酸尿性草酸钙结石已成为一个独立的、区别于特发性含钙结石的临床综合征。凡是高尿酸尿并发反复发作的草酸钙结石形成，而临床上没有原发性甲状旁腺功能亢进、高草酸尿及高钙尿等疾患的结石病人，即可划分为高尿酸尿性草酸钙结石的范围。高尿酸尿性草酸钙结石多见于男性，发病高峰年龄为40～50岁。1968年，Prien等首先观察到痛风病人经常自尿中排出草酸钙成分的结石，但这些病人并没有钙代谢方面的异常。而后，一些学者先后发现，相当多的草酸钙结石病人尿中排出的尿酸量明显高于正常人，这些病人在临床上可以没有痛风的症状，在应用抗嘌呤代谢药物使病人尿酸排出降到正常水平后，就会显著地减少新结石的发生。这些情况提示高尿酸尿与草酸钙结石形成之间可能存在着内在联系。

八、胱氨酸结石

胱氨酸结石是由先天性胱氨酸尿所致。胱氨酸尿症是由于近端肾小管腔刷状缘对胱氨酸和二碱基氨基酸(鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸)重吸收机制障碍引起的遗传性疾病。1994年首次报道负责编码rBAT蛋白的SLC3AI基因变异与I型胱氨酸尿症有关，由此开始了包括I型和非I型胱氨酸尿症的基因多重性变异的发现。近年来，分子生物学的迅速发展，使人们对胱氨酸结石的病理生理和遗传基因等方面有了更深入的认识。

九、其它

肾小管酸中毒(RTA)自1936年首次报告以来，逐渐引起人们的重视。肾小管性酸中毒(Renal Tubular Acidosis,RTA)是一种以肾小管酸化功能障碍为主的综合征,具有高氯性代谢性酸中毒的特点。RTA可导致肾钙化及肾结石形成,严重者可导致肾衰而死亡。原发性甲状旁腺功能亢进症可引起高钙尿症和肾结石。在许多研究中，在原发性甲状旁腺功能亢进患者中，24％的患者发展为草酸钙或磷酸钙组成的泌尿系结石，对尿结石患者的评估需考虑多种因素，包括病人的年龄、急性还是慢性发作、相关的药物使用情况等。