生殖器疱疹与妊娠

近年来生殖器疱疹(GH)发病率呈明显上升趋势,孕妇感染单纯疱疹病毒(HSV)后可引起一系列不良后果,因此HSV母婴垂直传播引起越来越多患者及其家人的关注。临床实践中,如何预防HSV母婴垂直传播,HSV对妊娠的影响,妊娠期的监测和分娩方式的选择等也常困扰着广大医务工作者。

一、母婴垂直传播

新生儿感染HSV最重要的因素是母亲首次感染HSV的时间。研究表明在妊娠期,特别是临产前GH首次发作的孕妇较妊娠前感染者更易将病毒传播给胎儿或新生儿。妊娠期首次感染HSV的母亲所产婴儿HSV发病率接近50%,而复发性GH患者所产婴儿HSV发病率不到3%。胎儿或新生儿感染HSV的途径主要有宫内感染和产道感染,其中宫内感染又包括经胎盘感染和经宫颈逆行感染。经胎盘感染的病例少有文献报道。Koi等研究证实合体滋养层可阻挡HSV的侵入,减少HSV侵入介质的表达,防止HSV经胎盘传播。宫颈是病毒经母体垂直传播给胎儿的重要途径。在无外生殖器皮损时,宫颈病毒感染通常已经存在,宫颈病毒感染阳性率为10%～30%。因此当外阴病毒检测阴性时,尚不能判断是否存在宫颈感染。

HSV经产道传播最为常见。新生儿HSV感染通常由于分娩时暴露于母亲的生殖道分泌物所致,通常病毒通过眼、鼻咽部黏膜或继发性损伤进入体内。分娩时新生儿与阴道黏膜紧密接触数小时,而与外阴仅有短暂接触,因此新生儿暴露于病毒脱落的宫颈和阴道较外阴更危险。其他影响HSV垂
直传播的危险因素还有母体内抗体滴度,侵袭性产科操作和破膜时间等。

二、孕妇感染特征

一般认为妊娠不影响GH的病情、发病率和复发的严重程度。但既往有小样本随机对照试验结果表明GH患者在妊娠期,特别是临产时临床复发率明显高于非妊娠妇女。研究显示,妊娠期天然杀伤细胞(NK)的细胞毒性减弱,可减少胎儿于胎盘的排斥反应,但却使母体更易感染HSV,且在妊娠期首次感染HSV病情较非妊娠妇女严重,可导致疱疹性脑病、疱疹性肝炎或播散性感染。国外有关于孕妇出现播散性HSV感染的个例报道。

三、胎儿感染

妊娠早期HSV可经胎盘感染胎儿,引起流产、胎儿畸形,如小头畸形、小眼球畸形、视网膜发育不全等,在此情况下可能存活的胎儿极少。妊娠中、后期无论有无症状的首次感染都可能与早产和胎儿发育迟缓有关,而无症状的复发并不增加早产或低体重儿的发生率。

四、新生儿感染

新生儿HSV感染有极高的发病率和死亡率。新生儿HSV感染发病率从1/3500至1/20000不等。大多数感染来源于在妊娠晚期首次GH发作后的宫颈病毒无症状脱落。新生儿HSV感染根据疾病程度临床分为/font>①皮肤、眼和口腔感染(SEM)/font>为新生儿HSV感染最常见类型,通常出生后10～14d出现症状,稀疏疱疹是本病的特征,在与病毒接触的部位可见簇集性疱疹。眼损害包括结合膜炎、角膜炎或脉络膜视网膜炎。本型感染局限于皮肤、眼或口腔,死亡率较低。②中枢神经系统感染(脑炎)/font>中枢神经系统HSV感染常发生在出生后数周。大多数新生儿疱疹病由HSV-2所致,但所有的疱疹性脑病都由HSV-1引起。③播散性感染/font>皮肤、眼和口腔的感染极少致死,但肝、肺和/或肾上腺等器官的播散性感染和中枢神经系统感染如不及时治疗,死亡率则高达80%。即使存活,绝大多数新生儿也会留下神经系统后遗症。新生儿HSV感染早期症状具有非特异性,往往延误治疗时机。即使早期治疗,一些婴儿仍会发展为播散性感染或出现中枢神经系统并发症。

五、妊娠期处理

复发性GH患者因其免疫系统已经产生抗HSV抗体,并可经脐血传递给胎儿,故其对胎儿或新生儿的传染性低。迄今为止对有复发性GH的孕妇尚无预防HSV感染的措施。妊娠期,尤其是妊娠晚期感染GH,病毒滴度高,且母体来不及产生保护性抗体传递给胎儿。因此,预防胎儿或新生儿感染的主要措施是妊娠期HSV感染的预防和控制。自身HSV血清学阴性,而男性伴有复发性生殖器疱疹病史的孕妇也是不容忽视的高危人群。有学者认为此类孕妇从妊娠34周开始应禁欲或应用安全套以减少感染HSV的机会。

(一)筛查与监测/font>对孕妇宫颈分泌物、皮损处疱液和脑脊液进行PCR是诊断HSV感染最常规的检查。有研究表明羊水的PCR检查不能预测新生儿感染HSV的危险,且因侵入性的羊水检查会增加母婴垂直传播的危险,故羊水的PCR检查不应列入常规检测。采用糖蛋白IgGELISA法能有效区分HSV-2IgG和HSV-1IgG抗体,从而对HSV-1和HSV-2抗体可特异性检测。但是HSV-2特异性血清检查是否应作为产前常规筛查尚无一致观点。疱液和宫颈分泌物的HSV病毒培养也是较为常用的检测手段。国际疱疹控制论坛提出目前尚无证据表明分娩前每周一次的HSV培养能预测新生儿感染的危险性。无症状病毒脱落者体内的病毒滴度为有症状者的10～100倍,且对无症状个体采用病毒培养预测HSV感染的敏感性更低。因此,该组织不提倡对感染HSV的孕妇在临产前进行每周一次的病毒培养。

(二)分娩方式:孕周<31～32周时,处理相当困难。曾有报道妊娠24周时胎膜早破的孕妇经过静脉注射阿昔洛韦治疗后足月生产,新生儿血清检测显示HSV-1(IgG和IgM)和HSV-2(IgM)阴性,抗HSV-2抗体(IgG)阳性。随访6个月后所有的HSV抗体滴度阴性。尽管报告的病例数较少,一般认为,妊娠早、中期感染HSV并不是终止妊娠的指征。分娩时在宫颈或阴道有疱疹皮损的孕妇,当其羊膜完整或羊膜破裂在4h以内时推荐剖宫产,能显著降低新生儿感染的危险。大多数学者认为妊娠34周后感染HSV的孕妇应采用剖宫产分娩。但法国推荐对此类患者从34周开始口服阿昔洛韦治疗,若母亲在分娩时无皮损可经阴道分娩,并认为无皮损时行剖宫产不能降低新生儿HSV感染率,且会增加孕妇死亡率。目前,关于剖宫产术能降低HSV垂直传播的有效性证据不足,故剖宫产术不宜广泛推广。

(三)抗病毒治疗:尚无足够的统计数据推荐适用于妊娠期的抗病毒疗法,仍需衡量母婴的利弊选用适当的抗病毒药物。Sheffield等对1966-2003年间关于阿昔洛韦治疗妊娠期GH的已发表文章进行Meta分析。结果表明阿昔洛韦能显著减少分娩时GH临床发病率和病毒的脱落。对有GH复发史的孕妇在妊娠晚期进行抗病毒治疗能减少分娩时的复发,并可减少剖宫产的概率。伐昔洛韦能对妊娠晚期HSV病毒进行有效抑制,且每日1次服药,方式简便,已经逐步成为妊娠晚期HSV感染抑制治疗的一线用药。剂型更为方便的伐昔洛韦和泛昔洛韦在妊娠中的应用正在评估中。值得注意的是阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦并非适用于所有的妊娠期HSV感染。对于妊娠期HSV感染,抗病毒治疗不是必需的,但可用于播散性感染或妊娠期首次感染。在法国,系统性阿昔洛韦治疗仅用于妊娠晚期首次感染的孕妇,不推荐用于复发性GH的孕妇。目前尚无充分证据表明阿昔洛韦对妊娠具有不良影响,抗病毒治疗是否会导致胎儿发育畸形仍值得关注。

六、新生儿抗病毒

治疗新生儿疱疹具有极高的发病率和死亡率,必须在疾病的早期进行治疗。目前推荐治疗方案为:阿昔洛韦20mg/kg,每日3次静滴,疗程为21d。近年来已有长期应用大剂量阿昔洛韦所致新生儿中性粒细胞减少症的报道,因此对进行抗病毒治疗的新生儿需行定期血常规检测。新的抗病毒药物(如伐昔洛韦和泛昔洛韦)并不优于阿昔洛韦,不推荐用于新生儿HSV感染。

七、疫苗

疫苗接种预防生殖器疱疹和新生儿单纯疱疹在动物实验中有明显效果,在临床试验中未得到证实。对成人和新生儿自然感染HSV所介导的免疫反应的进一步研究将为预防GH急性发作和复发提供广阔前景,但是更快的进展尚需建立更好的动物模型。

八、结语

妊娠晚期首次感染GH是HSV垂直传播的最大危险因素,因此预防和处理妊娠晚期HSV感染是降低胎儿或新生儿感染的关键。病毒培养,HSV-特异性血清检查是否应作为产前常规筛查及剖宫产术能否降低新生儿HSV感染率尚待进一步研究阿昔洛韦已被证实能减少分娩时生殖器疱疹复发和病毒的脱落,疫苗研究将会为妊娠期GH的预防和治疗带来新的希望。