甲亢药物治疗如何才能获得长期缓解？

2018年中国医师协会内分泌代谢医师年会于7月12~14日在美丽的海滨城市青岛隆重举行。本次年会以「新时代、新征程、新使命」为主题，围绕甲状腺疾病等内分泌代谢性疾病，为参会者带来了领域的最新成果、最新理念和学术方向。广东省中医院内分泌科罗露露

Graves病(GD)作为甲状腺机能亢进最常见的原因，抗甲状腺药物(ATD)治疗是其主要治疗手段，但如何获得长期缓解是临床医生面临的一大挑战。在本次年会上，解放军总医院内分泌科吕朝晖教授结合自己的临床体会，从细节入手，为GD药物治疗长期缓解支了系列「大招」。

一、正确诊断是前提

我国指南明确指出，GD的诊断标准包括六条，其中，临床甲亢症状和体征、甲状腺弥漫性肿大、T3、T4升高而TSH降低是必备条件，伴突眼、胫前粘液性水肿、促甲状腺素受体抗体(TRAb)或甲状腺刺激性抗体(TSAb)阳性是诊断的辅助条件。

但有这些典型表现并不一定就是GD。如绝大多数突眼见于GD，但有时甲功正常甚至甲减者也可以有突眼的症状。再如，TRAb是GD的致病因子，但TRAb阳性并不一定是GD。吕教授等对一组700多例含各类甲状腺疾病及甲功正常者的分析发现，在甲功正常或甲状腺结节者中，也有部分可出现TRAb阳性，在亚甲炎甲亢期中TRAb阳性比例可达到30%以上。在这种情况下，显然TRAb阳性并非GD的致病因子。但不容置疑的是，TRAb阳性对于GD的诊断价值确实很高。基于上述的认识，因此在治疗GD时没必要强求TRAb转阴。

在GD的诊断中，要高度重视患者的临床症状和体征。随着发病时间长短，患者症状表现不一。需要特别指出的两个体征，一是体重，对于体重变化不明显的甲状腺毒症患者，诊断GD一定要谨慎，二是心率，判断心率是否增快一定要知道基础心率。同时，对于症状不典型的甲亢不必急于做出诊断或给予积极治疗，可待2~4周后复查，灵活、综合评估各项甲状腺疾病的诊断指标以免误诊。

二、选择适合药物治疗的患者

ATD、放射性碘和手术治疗三种手段在用于GD治疗时都是有效且相对安全的，因此无所谓最佳，只有根据患者情况并基于现实做出个体化选择，选择「最适合」的方法。近20年来，ATD在GD治疗中正在越来越占据主要的地位。但随着药物治疗逐渐成为第一位的选择，如何降低药物治疗的复发率，提高缓解率，成为经常要面对的一大挑战。

要获得良好疗效，首先要选择合适的患者。我国指南建议的药物治疗适应症是病情轻、甲状腺轻中度肿大、以及一些特殊人群，包括年龄在20岁以下、妊娠甲亢、年老体弱、合并严重心肝肾疾病不能耐受手术者。但具备适应症者并不一定就能获得高缓解率。ATA指南指出，药物治疗获得缓解可能性较大的人群包括女性、病情较轻、甲状腺轻度肿大、TRAb是阴性或者低滴度者。

因此，对于初发甲亢患者治疗前要给予评估，是否适合药物治疗，获得缓解的几率是否较大。那么，对于儿童/青少年、甲状腺明显肿大、甲状腺激素显著升高、复发、基线高浓度或持续高水平TRAb者等人群，是否就不能选择药物治疗？首先要改善治疗依从性，之后还可以尝试药物治疗并动态观察治疗反应，以进一步评估是否适合药物治疗。

三、细节决定成败

ATD是通过抑制甲状腺激素合成以及免疫抑制作用发挥作用的。对于GD这种自身免疫性甲状腺疾病，一般认为免疫抑制作用是ATD获得疗效的根本原因。但事实上，丹麦学者Laurberg提出，GD获得缓解并非ATD使得免疫紊乱获得改善，而是甲功恢复正常带来了自身免疫的逐渐恢复，尽早使甲功恢复正常并保持这种正常状态，是GD治疗中至关重要的环节。基于这一理念，我们来分析ATD治疗的细节问题。

首先是治疗方案，主要包括剂量调整方案和阻断加替代方案。剂量调整方案起始阶段：一般情况下治疗方法为MMI 30~45mg/d或PTU 300~450 mg/d，分3次口服，MMI半衰期长，可以每天单次服用。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量；调整阶段：减量时大约每2~4周减药1次，每次MMI减量5~10 mg(PTU 50~100 mg)，减至最低有效剂量时维持治疗，MMI约为5~10 mg/d，PTU约为50~100 mg/d，总疗程一般为1~1.5年。起始剂量、减量速度、维持剂量和总疗程均有个体差异，需要根据临床实际掌握。阻断加替代方案使用大剂量抗甲状腺药物联合LT4。在上世纪已有研究证实，剂量调整方案和阻断加替代方案的缓解率并无差别。

其次是药物的起始剂量，在基于免疫抑制这一目的之下时，当然是剂量越大越好，但如果基于使甲功恢复正常这一目的，则不一定剂量越大越好。而且随着剂量加大，还会带来不良反应等问题。那么，小剂量能发挥作用吗？日本一项研究对比了三种剂量的治疗效果，发现在轻中度甲亢患者中，甲巯咪唑30mg、15 mg和丙基硫氧嘧啶300 mg治疗12周获得的缓解率基本相当，甲巯咪唑30 mg组仅在重度甲亢(FT4水平在正常值4倍以上)时才显示出优势。我们主张，为尽快恢复甲状腺功能并兼顾副作用风险，建议根据治疗前FT4水平粗略确定甲巯咪唑的起始剂量。

第三是疗程。按照我国当前指南建议，总的治疗时间大约是1.5年。事实上，1.5年这个疗程并非一定要「死守」，而是必须个体化考虑。除了症状和体征缓解外，一定要小剂量ATD能够维持甲功正常才能停药。我国的一项前瞻性随机临床研究证实，小剂量ATD长期治疗可提高复发患者的缓解率。该研究纳入128例治疗后复发的Graves病患者，复发后甲巯咪唑滴定方案治疗后随机分组，甲巯咪唑减至2.5 mg QD 5个月停药，另一组再减至2.5 mg QOD 5个月停药，随访4年后，后者的缓解率达到84.6%，复发率仅为15%，远低于前者。TRAb转阴也是重要的停药指征，但并不强求必须转阴。

要想获得GD药物治疗的长期缓解，首先要确保诊断的正确，在此基础上，选择适合药物治疗的患者。在药物治疗中，治疗方案、ATD种类及起始剂量与GD缓解率无关，而尽早恢复和保持甲功正常状态才是缓解的关键。较长时间小剂量ATD维持和TRAb转阴是停药的重要指征。最后，莫忘个体化疗程。

资料来源于甲状腺书院