【二孩放开】再生育的临床问题

一、再生育的基本问题

1、意义

       我国全面推行计划生育以来，低生育水平持续稳定30年，至2010年，我国总和生育率仅1.18个，低于国际公认人口更替水平（2.1个），推广再生育，促进人口更替迫切需要。10月29日，中共十八届五中全会公报指出：全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策，积极开展应对人口老龄化行动。这是继2013年，十八届三中全会决定启动实施“单独二孩”政策之后的又一次人口政策调整。这标志着“全面开放二孩”政策将正式实施。这些备孕二胎的女性会存在诸多生育问题，给妇产科医生带来新的挑战，预计未来2-3年将出现积累的再生育需求井喷现象。

       再生育人群存在潜在数量庞大、结构复杂、疾病谱多元化等问题，存在较大安全隐患，在孕产妇、围产儿死亡率中有很大比例，潜在医疗需求不容忽视。毫无疑问规范化的再生育医疗管理体系有助于提高该人群的妊娠安全，切实改善出生人口素质，降低与之相关的孕产妇及围产儿死亡率。再生育医学研究能为人口社会学、优生学等相关领域提供参考和帮助。

2、再生育概念及目标人群

       （1）一般概念：首先，再次生育与简单生二胎有巨大差别，也非高龄孕妇叠加妊娠合并症，确切说是专门针对那些已经准备放弃生育的妇女，因为种种原因重新规划妊娠的人群。目前，针对再生育人群的医疗概念和体系尚处于缺位状态，更未见专门论述。

       （2）目标人群：在没有专门定义前，我们先锁定目标人群。笼统指年龄在35周岁以上，存在一系列对母儿产生不利影响因素的疾病，已有过生育，且前次分娩方式对本次妊娠存在一定风险。

3、再生育的医疗规划

       为备孕家庭做好怀孕前指导工作，倡导优生，纠正妊娠前内外科合并症，积极预防妊娠期并发症的发生，以满足优生优育、维护女性生殖健康和提高围产期母婴安全的需求，具体到以下几点：

       （1）再生育疾病的孕前干预与管理：评估是否适宜再生育与妊娠时机，如何规避再生育的妊娠风险不良孕产史，对环境职业暴露的干预，营养元素失衡调节，妇科疾病纠正，内外科合并症的控制。

       （2）再生育人群的孕期管理规划：内外科合并症的联合管理，产前诊断与胎儿医学介入，代谢性疾病与体重管理，妊娠并发症的防治。

       （3）合适妊娠时机的选择：恰当终止妊娠时机和方式，妊娠合并症与并发症的围产期管理，以减少分娩期危险性，高风险新生儿的产时诊疗。

二、再生育人群面临的主要问题

1、高龄生育能力下降

       高龄孕妇（Advanced maternal age,AMA）是指孕妇分娩时的年龄≥35周岁，由于女性35周岁以后的生育能力以及影响生育的机体状况处于下降状态，同时，高龄妇女由于受到生物、环境和心理行为等多种危险因素联合长期作用，造成受孕困难和胎儿丢失率增加，所以，根据高龄妇女的特点进行有针对性的孕前与孕期保健非常重要。伴随年龄增长，人类不可避免地出现了生殖衰老现象，女性的生殖衰老尤为突出。英国人类授精与胚胎管理局公布的《不孕指南》中指出，35岁的女性生育能力仅为25岁时的50%，到40岁时下降至35岁的50%。当女性超过35岁后，卵巢和子宫等器官功能均显著下降，卵母细胞质量与数量下降，从而导致卵巢储备功能、对外源性促性腺激素的反应能力、胚胎着床率及妊娠率均出现降低[1] ；此外，子宫内环境包括子宫内膜容受性、子宫腔正常形态和适当的子宫张力也明显变差。子宫内膜容受性主要受子宫内膜的厚度、组织结构及血流影响，随年龄增加，子宫内膜在形态和功能上均发生一系列改变，包括胶原含量增加、内膜细胞中雌、孕激素受体减少、发生蜕膜化的内膜容积和子宫血流量减少等[2] 。在临床上更多见的是，再生育者往往有过多次的受孕，但给予了人工流产，存在的多次宫腔操作导致内膜损伤、子宫内膜炎，更随着年龄增长可能子宫内膜息肉或粘膜下肌瘤、子宫腺肌病等疾病都会导致胚胎着床失败和流产。但高龄不等于不孕，建议高龄准备二胎的夫妻先尝试自然受孕，如果尝试自然受孕一年内没有妊娠，则达到不孕症诊断标准，应考虑采用辅助生殖技术。建议40岁以上的女性在做好备孕措施的同时，也可以到医院进行生育能力评估如卵巢功能等检查，根据评估结果决定是否进行辅助生殖技术。如果第一胎是经辅助生殖技术的帮助才顺利受孕，则二胎首选辅助生殖技术。

2、高龄与出生缺陷

       高龄人群中优生优育问题突显，AMA是胎儿发生染色体数目异常的高危因素。随着孕妇年龄增加，第一次减数分裂时间延长可以导致卵母细胞老化，出现染色体不分离，形成染色体数目异常的卵子，胎儿染色体异常概率也随之增加。随孕妇年龄风险增加的相关胎儿染色体异常主要是非整倍体，AMA胎儿异常核型主要以21、18、13三体为主[3] 。近期国外大部分研究显示胎儿非整倍体的来源大部分为母源性的，且多发于第1次减数分裂期间。导致AMA胚胎的减数分裂错误的机制尚未完全明确。近期研究发现，随着女性年龄增大，其体内保障染色体精确分离的保护机制如纺锤体聚合检验点被磨损，而最终导致减数分裂时染色体分离异常[3] 。Ghosh[4] 等人研究显示端粒长度的磨损与减数分裂I期和II期21号染色体不分离有关联，从而导致AMA唐氏儿的产生。Liang[5] 等研究显示AMA体内卵巢内卵母细胞甲基化异常等状况也可造成胎儿染色体异常。

       临床实际问题是，初次妊娠为高龄者，往往非常重视产前诊断，较早进入产前诊断流程。而再生育人群，自以为生育过健康婴儿，对产前诊断不重视。目前羊水穿刺染色体核型分析依然是最可靠的AMA三体疾病产前诊断方法，将继续作为诊断“金标准”。但因羊水穿刺是侵入性操作而较难被接受，并且存在一定的引起流产的风险，故而在相当长的一段时间里孕中期血清标志物筛查依然会是三体疾病产前筛查的主流。如何选择最佳的筛查方案，最大限度地检出染色体异常的胎儿，尽可能降低介入性产前诊断率，提高产前筛查和诊断的效价比，是目前我国产科面临的一个实际问题。有条件单位可结合早孕筛查，开展早中孕联合筛查或序贯筛查。无创外周血胎儿DNA检测是一种时间窗口宽、检出率高、假阳性低的三体疾病产前筛查新方法，但其存在检测费用高、技术要求高的特点，根据《中华妇产科杂志》2012年第11期804-807发表的会议纪要定位在“近似于产前诊断水平的、目标疾病指向精确”的产前筛查技术，限于尚未取得全国性临床体外诊断应用许可，是目前该技术用于临床的最大障碍。

       更值得探讨的是随着生育政策的放开，AMA的增加，染色体病诊断的需求日益增加，产前诊断能力的不足已成为瓶颈，而血清学筛查的重要意义在于从广大普通孕妇人群中发现高危者，从而避免不必要的侵入性产前诊断，减少胎儿的丢失。针对这些高龄孕妇，国外关于AMA的血清学筛查报道指出，与采用年龄为单一筛查指标的方法学相比，对AMA孕妇采用孕期母血清学筛查，采用合理的高危切割值，可以更有效地检出AMA非整倍体胎儿[6] 。随着早、中孕期遗传学超声的引入和发展，如孕9+6周--13+6周测量胎儿颈项透明层厚度，常规结合母血清学筛查，其胎儿染色体异常的检出率可高达90%，假阳性率仅有5%，提高了产前诊断效率，从而降低侵入性产前诊断率[7] 。因此对AMA进行产前遗传咨询时，个体化提供现有产前筛查的方案和产前诊断的手段。

3、围产儿并发症增加

       AMA出现妊娠异常情况的风险明显增加，易造成复杂的高危状态，国内外大量研究显示高龄与AMA的一系列不良妊娠结局相关联。如果孕妇在高龄基础上又有不良生育史，事隔多年再次生育，则下述情况会更为严重。

       （1）早产

       高龄与早产有密切相关性。1995年,法国的一项大样本研究显示,胎儿早产的风险由30-34岁时的4.5%上升到35-39岁的5.6%,而超过40岁的孕妇,甚至达到6.8%[8] ，此后各国的研究数据均支持年龄与早产的正相关[9,10] ，并特别指出这组研究进行了校正，排除因其他产科并发症或孕前已存在的疾病所导致的早产，即高龄是早产的独立发病因素。同时也指出高龄孕妇易患高血压、糖尿病及其他慢性病，从而间接导致早产的发生。

       （2）小于胎龄儿（SGA）

       多数研究得出结论：年龄是SGA的独立影响因子。Joseph等[11] 进行的大样本研究显示SGA的发生率与年龄成正相关。Odibo在另一项824个病例组与1648个对照组的研究中报告了孕妇年龄越高，其胎儿生长受限的风险亦越高，孕妇年龄大于35岁与大于40岁是宫内生长受限的独立风险因素，其比值比分别为1.4与3.2[12] 。高龄孕妇与SGA相关的机理仍不清楚，该结果可能的混杂因素包括妊娠期慢性高血压、糖尿病与非整倍体变异。但在控制了这些因素的作用后，孕妇高龄与SGA仍存在显著的独立关联。

       （3）胎儿宫内死亡

       即便我们除去医学并发症导致的各种伴随因素所致胎死宫内风险，年龄仍是胎儿死亡的独立影响因素。近期的一项系统评价认为妇女大于35岁后,其死胎的概率明显提高,高龄孕妇的相对危险度为1.20-4.53[13] 。但高龄导致死胎的具体机制尚不明确，需要进一步研究。高龄二胎孕妇中晚孕期更需注意胎动，密切产前检查。产科医师同样需要关注这类人群，共同努力以降低胎儿死亡率。

4、病理妊娠凸显

       （1）妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）

       高龄孕妇容易患GDM已成定论的，其原因显而易见，随着年龄的增长，机体糖耐量减低；、高龄易发生肥胖，而肥胖本身就是引发糖尿病的危险因素。糖尿病对胎儿有很大影响，包括：①早产率增加，主要原因有羊水过多、医源性因素需提前终止妊娠；②巨大儿发生率增高，难产率及剖宫产率增加；③胎死宫内几率增加，主要原因是孕妇高血糖，降低胎盘对胎儿的血氧供应，导致胎儿宫内缺氧，严重时发生胎死宫内；④胎儿畸形率明显增加；⑤新生儿死亡率增高；⑥新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖等。Balasch[17] 等报告GDM的发生率与孕妇年龄呈正相关，并在40岁达到顶峰；在回归分析中平衡了不同种族与肥胖程度对胰岛素敏感性的差异后，仍表现为相同结果。临床医师必须认识到高龄孕妇合并糖尿病的严重性，需做好孕前宣传工作及孕后妊娠期糖尿病规范筛查和的检测工作，定期监测血糖以确保其血糖处于正常范围内，在饮食控制、运动干预血糖不满意的情况下，适时使用胰岛素进行治疗，若及时诊治，可减少母婴并发症的发生，对于降低围生儿的病死率、巨大儿发生率和新生儿的患病率有重要意义。

       （2）妊娠期高血压疾病

       据统计，高龄孕妇的妊娠期高血压疾病的发病率高于年轻孕妇，其原因有：来自家庭及外界的压力，容易使她们精神紧张；如果此孕妇既往有不良分娩，本次再妊娠，妊娠期高血压疾病发病率更高。由于年龄关系，许多高龄孕妇在孕前既有内科疾病，如原发性高血压、代谢性疾病等。年龄超过35岁的孕妇，妊娠后期易并发妊娠期高血压病，尤其是重度子痫前期。Balasch等[17] 报告子痫前期的风险随着孕妇年龄呈指数增长，特别是对于年龄大于40岁的孕妇，其风险为35岁以下孕妇的1.5倍。这与另一篇子痫前期相关危险因素的系统评价结果一致，孕妇患高血压相关疾病的风险从32岁起以每年4%递增[18] 。早发型子痫前期，往往第一次妊娠胎儿丢失，生育期望值高，而遗传异质性的问题，再次妊娠容易再发早发型子痫前期从而导致胎儿再次丢失风险。再次妊娠时必须考量：再次妊娠的不良妊娠率增加，再次妊娠复发性明显增高，程度明显加重。一般而言，年龄>40岁、不良习惯、分居、可卡因、甲基苯丙胺应用、妊娠间隔<2年或≥10年、辅助生育技术、孕期感染）UTI,牙周病）、伴病理情况（肾病/蛋白尿）、BMI≥35、遗传性易栓症、孕前高酯血症、MAP>90mmHg是再发的高危因素。临床常用血压升高、昼夜节律不明显、筛查指标异常（PAPP-A，Inhibin，Activin A，PP13，AFP）、子宫动脉多普勒异常、心脏搏出量>7.4L/min、尿酸升高进行预测。预防重点是合理营养管理，进食富含蛋白质、维生素、铁、钙、镁、硒、锌等微量元素的食物及新鲜水果、高纤维、蔬菜、全谷类及黑面包，减少动物脂肪摄入与降低子痫前期发病危险有关。欧洲心脏病协会指南：妊娠期补充钙1g/d，子痫前期发生风险降低50%，对高危者益处最为明显。应用阿司匹林是近年比较热门话题，目前研究认为应较早，开始于<孕16周或从诊断妊娠开始（16周前），直至分娩，多个国家已经将小剂量阿司匹林预防高危孕妇子痫前期列入指南，推荐剂量每天50～100mg。

       （3）疤痕子宫

       随着剖宫产率的上升，剖宫产术后瘢痕子宫的比例随之增加，而瘢痕子宫妇女生育二孩较完整子宫者更具复杂性和危险性，不但成为广大妇产科医师关注的问题，同时也是广大有再生育要求的瘢痕子宫妇女及其家庭希望了解和咨询的集中问题。剖宫产史妇女再次妊娠时瘢痕妊娠、凶险性前置胎盘、子宫破裂、产后出血、产时子宫切除，以及手术损伤、早产等风险显著增加。因此，对瘢痕子宫的妇女进行孕前咨询与保健时，应对其再次妊娠时机、孕期保健及孕期的注意事项、分娩的时机及方式提供正确的建议，同时应充分告知瘢痕子宫再次妊娠的相关风险，提高患者依从性，从而改善母婴结局。根据动物剖宫产疤痕形成过程观察发现：肌细胞再生修补伤口缺损，形成新生血管淋巴，纤维母细胞开始产生胶原有一定的时间规律：<6M妊娠者：瘢痕为纤维结缔组织，平滑肌纤维变性；6-12M妊娠者：切口处有嫩肉芽组织和普遍增长的纤维组织；2-3Y：瘢痕肌肉化程度达最佳状态；随着间隔的延长瘢痕状态越来越差，切口处变化永远不能恢复至术前状态。因此我们医生在询问病史时必须了解影响子宫切口愈合的因素，主要是：营养状况？前次手术？感染、术式？缝合？相隔多久？

       单层还是双层缝合。疤痕子宫一旦妊娠到达晚孕，对疤痕部位的了解也很重要。然而，对B超下子宫疤痕情况的了解是否与实际情况相符问题有不同看法，但一般而言，如超声观察到子宫下段宫壁厚<3mm、下段厚薄不均匀，失去连续性，羊膜囊向子宫下段缺损处流动则要高度重视[19] ]。

       （4）前置胎盘

       剖宫产术后再次妊娠，需警惕凶险型前置胎盘。凶险性前置胎盘由Chattopadhyay首次报道并定义：前次为剖宫产，此次为前置胎盘者，即剖宫产术后再次妊娠发生的前置胎盘。剖宫产后子宫内膜受损，切口处瘢痕愈合不良，子宫内膜缺陷，绒毛及胎盘容易侵入肌层甚至浆膜层，形成前置胎盘及胎盘植入，而此种凶险性前置胎盘往往为植入性胎盘（placenta increta），甚至穿透性胎盘（placenta percreta），常致不可预见的大出血，导致性血管内凝血（DIC）、子宫切除等并发症的发生。对再次妊娠者要高度警惕胎盘植入，主要依据为术前B超和/或磁共振检查、术中临床诊断和术后病理诊断相结合。胎盘植入的超声影像为胎盘后方与子宫肌壁间低回声带变薄或消失，子宫与膀胱间强回声带消失或断续不规则，胎盘血流侵入子宫肌层；胎盘植入的MRI图像特点包括“子宫的异常突起”、“胎盘内混杂信号”，“T2加权像中胎盘内出现暗条带”，“子宫肌层中断”和“膀胱的隆起”[20] 。临床诊断主要根据术中发现胎盘不能自行剥离，徒手剥离时发现胎盘部分或全部与子宫壁相连无法分离，术后病理诊断根据胎盘绒毛是否穿透底蜕膜侵入子宫肌层判定。提高凶险性前置胎盘并发胎盘植入的产前诊断率至关重要。2013年Meng等[21] 采用mata分析评估比较超声和磁共振对凶险性前置胎盘的诊断价值，分析结果显示超声的敏感性为83%，特异性为95%，而磁共振的敏感性为82%，特异性为88%，故两种方法在诊断凶险性前置胎盘中具有同等且较高诊断意义。最新一篇系统评价对大样本文献资料进行mata分析，结果显示MRI和超声预测凶险性前置胎盘具有相似的准确性和敏感性，但在预测胎盘植入的范围和深度上MRI比超声具有更高的准确性[20] 。

       凶险性前置胎盘均采用剖宫产终止妊娠，一系列研究显示急诊且无计划状态下的手术会导致严重的结局[22] 。术中选择经验丰富的产科医师及麻醉师团队[23] ；术中可根据子宫收缩、胎盘粘连、植入及出血情况行规范的产科出血处理，甚至果断切除子宫，挽救患者性命。

5、宫颈切除后再次妊娠存在的问题

       随着宫颈疾病、宫颈手术及手术后要求生育这三者的增加，宫颈切除后妊娠的比例上升，近十年发病率更为明显，对该问题看法，治疗手段发生改变，主要存在下列问题：

       宫颈上皮内瘤变近年来有上升倾向，已成为再生育妇女常见的妇科疾病之一，选择宫颈锥切术保留患者生育功能变得非常普遍，而该类手术对于宫颈的功能、特别是对妊娠结局的影响倍受关注。由于切除了部分宫颈组织、缩短宫颈的长度并降低宫颈承托力，引起妊娠期间宫颈功能不全而致早产。孕24至28周宫颈长度减小与早产风险增加有关。常规从孕12周开始每隔2周进行经阴道超声监测宫颈长度。测量宫颈规范：3分钟测量3次，报告最短的一次。对<24周宫颈正常长度为3.5cm+/-8.3mm，一旦宫颈<1.5cm：则预示28%早产，宫颈1.6-2.5cm：21%早产，宫颈扩张>1cm或消失30%：早产危险度增加。

       另外由于切除了部分分泌黏液的宫颈组织，导致含有抑菌物质的宫颈黏液分泌减少，因而病原微生物易于侵入，使孕妇容易发生亚临床感染，从而增加流产、胎膜早破及早产的风险。宫颈对妊娠物的保护作用消失，经过阴道、宫颈的上行性感染为主要途径，失去防御机制，容易导致感染，从而导致宫腔感染，并延续到围产儿感染。妊娠第二阶段易发生早产和未足月胎膜早破，胎膜早破则又进一步加剧感染。文献报道的宫颈术后早产的预防措施有监测宫颈长度、孕激素补充治疗、预防阴道上行感染、卧床休息等。但治疗方案缺少大样本研究数据，目前没规范可循，更是一个难题，需要进一步研究。

       宫颈锥切的范围对妊娠结局的影响：多数学者认为宫颈锥切高度与不良妊娠结局有关，但最新研究显示，宫颈锥切的体积大小与早产的发生相关，建议最好由同一位有经验的专科医生行阴道镜手术和随后的宫颈锥切术，以利术中保留更多正常宫颈组织[24] 。

       对分娩方式的影响：传统理论上说，宫颈锥切术切除了官颈部分结缔组织，创面修复后可能会形成瘢痕组织，使宫颈管的弹性下降，可能会影响产程中宫颈的扩张，造成宫颈性难产。但近期国内外研究显示相比于正常孕妇，宫颈锥切术后剖宫产率无显著性差异。同时部分研究发现宫颈锥切术者分娩产程较短，这可能与宫颈环切术后宫颈易于扩张有关，这也表明宫颈锥切手术史并不是剖宫产的绝对指征。