多柔比星脂质体的特性与使用要点是什么？

以盐酸多柔比星脂质体注射液（里葆多） 为例：

一、一般资料

1.成份

活性成份为盐酸多柔比星，是从一种波塞链霉菌表灰变种Streptomycespeucetiusvar.caesius培养液中，提取得到的蒽环类细胞毒性抗生素。

2.性状

1）是一种脂质体制剂，系将盐酸多柔比星包封于聚乙二醇化(PEG化)的、表面结合有甲氧基聚乙二醇（MPEG）的脂质体中，可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间。

2）为无菌、半透明红色混悬液，每瓶10ml，含盐酸多柔比星2mg/ml，是用于单剂量静脉滴注的浓缩液。

3.适应症

1）用于低CD4（＜200CD4淋巴细胞/mm3）、有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。

2）用于乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。

4.用法用量

1）每2-3周静脉内给药20mg/m2。

给药间隔不宜少于10天，因为不能排除药物蓄积和毒性增强的可能。

2）病人应持续治疗2-3个月，以保证疗效。

3）用250毫升5%葡萄糖注射液稀释，静脉滴注30分钟以上。

肝功能不全病人：

胆红素值达4mg/dl，给予20mg/m2本品，血浆清除率和清除半衰期未见变化。

肾功能不全病人：

由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用时剂量不需作调整。

5.不良反应

1）骨髓抑制和口腔溃疡：

有骨髓抑制和口腔溃疡症时不可再用。

多柔比星使用后约10天，可能出现明显的骨髓抑制，应常规监测血象。

2）心脏毒性：

心脏毒性可表现为心动过缓，包括室上性心动过缓和心电图改变，宜常规监测心电图。

对已有心功能损害的患者，需格外小心，累积剂量不宜超过450-500mg/m2。因超过该剂量水平时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加。

已证实每周给予多柔比星，比每3周给予多柔比星的心脏毒性要低，这样可允许患者得到较高的累积剂量的治疗。

一过性心电图改变，如T波低平，S-T段下降和心律失常，并非是停止使用药物的指征。

QRS波降低，是心脏毒性较为特异的表现。如果出现这个变化，须慎重权衡是否继续用药。因严重的心力衰竭可突然发生，而预先无心电图改变。

2）胃肠道反应：

呕吐、恶心和腹泻也常发生。

3）其他：

肝肾功能异常，脱发也是常见现象，不过停药后，所有的毛发可恢复正常生长。

6.禁忌

禁用于对本药活性成份或其他成份过敏的病人。

禁用于孕妇和哺乳期妇女。

7.注意事项

1）糖尿病人：本药每瓶内含蔗糖，且滴注时用5%葡萄糖注射液稀释，应添加胰岛素。

2）对60岁以上病人，安全性和有效性尚未确定。

二、药物相互作用

1）会增强其他抗癌治疗的毒性，如会加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，增强巯嘌呤的肝细胞毒性。

2）合用其他细胞毒性药物，对骨髓毒性需谨慎。

三、药物过量

急性过量，可加重粘膜炎，白细胞减少、血小板减少等毒性反应。

严重骨髓抑制患者出现急性用药过量的治疗措施为：住院、抗生素疗法、输注血小板和粒细胞，对症治疗粘膜炎。

四、药理作用

1.药物可穿透进入细胞，与染色体结合。机制为多柔比星的平面环，插入DNA碱基对之间，从而与DNA结合形成复合物，严重干扰DNA合成、DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成。

2.药物插入DNA，引发拓扑异构酶II裂解DNA，从而破坏DNA的第三级结构。

3.还与氧化/还原作用有关：一系列NADPH依赖性的细胞还原酶，可还原多柔比星为半醌自由基，再与分子氧反应，产生高反应活性的细胞毒化合物，如过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢。
自由基的形成，与多柔比星的心脏毒性作用有关。

4.更进一步作用部位，可能在细胞膜：与细胞膜上的脂结合，影响各种不同的功能。

多柔比星的细胞毒作用和/或抗增生作用，可以是上述任何一种机制的结果，也可能还有其他作用机制存在。

多柔比星在整个细胞周期均有活性作用，包括在细胞间期。故快速增生组织，如肿瘤组织、骨髓、胃肠道粘膜、毛囊，是对多柔比星抗增生作用最敏感的。

五、毒理研究

1）心脏毒性：低于使用一般盐酸多柔比星制剂。

2）皮肤毒性：临床应用的剂量可有严重的皮肤炎症、溃疡形成。降低给药剂量或者延长给药间隔，可减少这些损伤的发生率和减轻严重程度。如手掌-足底红斑性感觉迟钝。

3）过敏反应

4）局部毒性：发生药液外渗时所产生的局部刺激或损害较轻。

六、药代动力学

1.本药循环周期较长，借助脂质体表面含有亲水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）来实现。

2.这些脂质体很小（平均直径大约100nm），足以通过肿瘤的给养血管完整地渗透出来，进入和蓄积在肿瘤中。

七、贮藏

1）应保存在2-8C环境下，避免冷冻。

2）用5%葡萄糖注射液稀释后，供静脉滴注的药液应立即使用。

稀释液不立即使用时，应保存在2-8C环境下，不超过24小时。