结直肠癌患者家属如何做癌症筛查？

临床工作中，有时会遇到患者家属咨询这样一些问题：“范大夫，我母亲得了结肠癌，这个病遗传吗？”，“网上查到有一种结直肠癌是Lynch综合征，我父亲得的这个病是属于这一种吗？”，“我需不需要做癌症筛查？”，“癌症筛查项目是只做肠镜就可以吗?”等等。想要弄清楚这些问题，需要知道什么是遗传性结直肠癌。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心范彪

一、遗传性结直肠癌相关概念

遗传性结直肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的结直肠癌。临床上，约20%的结直肠癌与遗传相关。遗传性结直肠癌遗传学特点有：1、连续（或间断）几代中发生结直肠癌（垂直遗传）；2、男女遗传危险度相等，即患者子女患病几率均为50%；3、患者及其子女相关器官的其它肿瘤易感性提高；4、发病年龄早；4、多原发癌多见。家族性腺瘤性息肉病(FAP)和遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC，Lynch综合征)是最常见的遗传性结直肠癌。

二、家族性腺瘤性息肉病(FAP)

FAP是常染色体显性遗传病，发生率1/10,000，约占所有结直肠癌的1%。患者的症状有便血、大便习惯改变、腹痛、消瘦等。肠镜检查可见结直肠内成百上千的息肉（图1），患者往往10-15岁开始出现腺瘤，所有患者在45岁前发生腺瘤癌变。

1、FAP的遗传学特点

将近90%的FAP患者存在APC基因或MUTYH基因胚系突变。临床上对FAP的诊断主要基于肠道100个及以上的息肉或者息肉数较少但年轻的患者，特别是有FAP家族史的患者。FAP明确诊断需进行APC基因的胚系突变的检测。60%-70%的FAP患者有明确的家族史，约30%的FAP患者为没有家族史的新发病例，因此家族成员的监护中特别强调FAP患者后代需定期进行肠道检查。

2、FAP患者家属的肿瘤监控

当家族中已有患者确诊FAP，并且基因突变类型已知时，应对其家族成员行基因检测，以筛选出携带突变基因的高危成员。检测结果显示存在同样突变（APC基因突变）的家属应在10-15岁开始每年进行结肠镜检查，一旦发现息肉，需进行外科干预。24岁后仍未发生息肉，肠镜检查可改为每二年一次，直到34岁，然后每3年一次直到44岁。

三、遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC、Lynch综合征）

Lynch综合征患者发病年龄小于50岁，有约35%的患者为多原发结肠癌（多个病灶），同时还容易发生某些肠道外的恶性肿瘤，比如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系统肿瘤等。错配修复基因MMR突变是Lynch综合征发生的分子遗传学基础。人类错配修复(MMR)基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星样重复DNA序列上小的插入和丢失之外，还防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能，引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误，从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(MSI)。Lynch综合征是一种由MMR基因种系突变引起的常染色体显性遗传病。临床上，判断一个结直肠癌患者是否为Lynch综合征，首先应进行MSI初筛，以确定患者患Lynch综合征的风险；接着对于MSI患者行基因测序明确MMR基因是否存在胚系突变，从而确诊Lynch综合征。

1、Lynch综合征的初筛方法（MSI的检测）

目前对结直肠癌标本主要有两项初始检测方法有两种：1）免疫组化分析MMR蛋白表达（通常MLH1、MSH2、MSH6、PMS2会因为突变而表达缺失）；2）PCR技术检测分析微卫星不稳定，最常用的2个Promega分析系统由5个单核苷酸标记点(BAT-25、-26，MONO-27，NR-21、-24)构成。

2、哪些结直肠癌患者需要做MSI初筛（Bethesda标准）：

（1）患者诊断时年龄＜50岁；

（2）存在同时或异时性结直肠癌，或者其他Lynch综合征相关的肿瘤，无论患者年龄；

（3）患者诊断时年龄＜60岁并且具有MSI-H的组织学特征；

（4）结直肠癌患者有1个或1个以上一级亲属诊断有Lynch综合征相关的肿瘤，其中一个发病年龄小于50岁；

（5）结直肠癌患者有2个或以上的一级或者二级亲属患有Lynch综合征相关的肿瘤，无论患者年龄。

3、Lynch综合征的确诊

基因测序明确MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）或EPCAM基因存在胚系突变时才能确诊。

4、Lynch综合征患者家属的肿瘤监控

对于Lynch综合征患者家属（直系亲属）需要做MSI分析和免疫组化检测，对于MSI-H患者家属因需进行MMR和EPCAM基因检测。对于检测结果阳性的家属（突变携带者）应进行密切随访如下：

（1）20-25岁开始行结肠镜检查，每1-2年复查；

（2）女性需定期进行生殖系统检查，尤其是家族中有子宫内膜癌者。建议30-35岁开始，每年行经阴道超声和子宫内膜活检，生育过的女性可考虑行预防性的子宫及双侧附件切除术；

（3）30-35岁开始每3-5年进行一次胃镜检查，同时应进行幽门螺杆菌的根除治疗；

（4）25-30岁开始每年常规神经系统检查。

四、非遗传性结直肠癌患者家属的肿瘤监控

当检测明确患者并非遗传性结直肠癌时，此时患者家属的结直肠癌预防策略应该与普通人群一致。按照结直肠癌三级预防策略的要求，对于50岁以上无症状的人群，应该每1年查一次直肠指诊和粪便潜血，每5年查一次结肠镜。如果存在结直肠肿瘤相关症状，应及时因症就诊。

总的来说，遗传性结直肠癌的类型很多，内容复杂。本文只是简略介绍了其中两种常见类型。患者家属在有相关疑问时，应在肿瘤专科医师指导下进行筛查，切不可盲目进行多位点的基因检测，以免造成时间和金钱上的浪费。对于已经获知基因检测结果者，建议进行遗传咨询，以获得最专业的肿瘤监控建议。

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