中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症

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中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症（superficial siderosis of the central nervous system，SS）是一种因慢性蛛网膜下腔出血引起的罕见病。脑部MRI（图1）可以于T2像显示中枢神经系统结构表面因含铁血黄素沉积形成的边缘低信号带，这也使得患者的生前诊断成为可能。中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的主要临床表现是进行性感音性耳聋、小脑性共济失调。其他临床表现包括脊髓病的表现、多发性神经根病的表现、嗅觉丧失、痴呆。中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症唯一有效的治疗手段是找到并切除出血灶。长治医学院附属和济医院神经内科段圣杰

图1A. 脑部MRI于T2像示与脑脊液相邻的脑桥腹侧边缘、小脑叶低信号黑色线状影，系含铁血黄素沉积所致。

图1B. 脑部MRI于T2像示与脑脊液相邻的大脑皮层表面低信号黑色线状影，系含铁血黄素沉积所致。

Superficial siderosis of the CNS is a direct result of chronic subarachnoid haemorrhage with free iron in the CSF causing a chain of events leading to neuronal death, gliosis and haemosiderin deposition

中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症系慢性反复蛛网膜下腔出血造成脑脊液中的自由铁增多，进而导致神经元死亡、神经胶质细胞增生和含铁血黄素沉积。

病理生理

中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症系慢性反复蛛网膜下腔出血造成脑脊液中的自由铁增多，进而导致神经元死亡、神经胶质细胞增生和含铁血黄素沉积。仅一次出血不会造成中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症。1991年Koeppen AH和Borke RC于文献《Experimental superficial siderosis of the central nervous system. I. Morphological observations.》中报道：在动物模型中每周向蛛网膜下腔注入自体红细胞，6个月后可出现含铁血黄素沉积。脑脊液中的血诱导小神经胶质细胞合成脱铁铁蛋白，脱铁铁蛋白又可以使对中枢神经系统具有毒性的自由铁沉积下来，一旦达到饱和便出现神经损伤。脱铁铁蛋白和这些具有神经毒性的自由铁结合为铁蛋白，铁蛋白再聚集形成含铁血黄素。有学者认为含铁血黄素可能具有神经保护作用，理由是含铁血黄素沉积的程度似乎与细胞受损死亡的数量并不成平行关系，例如：脊髓前角处含铁血黄素沉积较明显，但只有少量的脊髓前角细胞死亡，前角功能受损很轻，临床也表明下运动神经元受损的症状不明显。

大体肉眼所见，软脑膜呈棕褐色样改变，与脑脊液相邻的中枢神经系统实质棕褐色样变可深达3mm。小脑叶、小脑上蚓部、额叶底部、中颞叶、第Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ颅神经（尤其是第Ⅷ颅神经）、脊髓、脊神经根最易受累。含铁血黄素沉积的部位取决于该部位是否临近脑脊液、暴露于脑脊液的多少和脑脊液容量。而小神经胶质细胞对于产生脱铁铁蛋白是必需的，因此，由于第Ⅷ颅神经出脑干通过桥脑池，加之由胶质细胞形成髓鞘，故最容易受累。Revesz T、Earl CJ和Barnard RO在1988年的文献《Superfi cial siderosis of the central nervous system presenting with longstanding deafness.》中指出：颅神经外周部分组成成分多变，但中央部分含神经胶质细胞，而中央部分神经胶质细胞的长度决定了颅神经的易感性（图2）。这一观点似乎与小神经胶质细胞产生的脱铁铁蛋白具有神经保护作用的观点相矛盾。组织学变化为含铁血黄素沉积于软脑膜、软膜下、室管膜下的区域，在巨噬细胞中可以找到被吞噬的大颗粒状的含铁血黄素，周围可见神经胶质细胞增生、星形胶质细胞内蛋白质和鞘磷脂形成卵圆形小体。

图2. 中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症中颅神经的易感性与神经胶质长度有关，下图显示了每条颅神经中央部分神经胶质长度与外周组成部分的相对比例。

（空心线条——外周组成部分）

（实心线条——中央神经胶质部分）

病因

大多数导致中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的慢性反复蛛网膜下腔出血都是少量和静息性的，但是相当比例（最多可达40%）的患者表现为突然发作的头痛和脑膜炎样症状。中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的病因很多，详见表1。大约一半的患者可找到出血灶。最常见的病因是硬脑（脊）膜病变，硬膜腔病变常伴有诸如毛细血管扩张之类的小出血灶。最明显的病理是顽固性癫痫患者行大脑半球切除术后，残留的空硬膜腔直接与脑脊液接触，残留的硬膜上有很多小出血点，终致中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症。为此，后来，大脑半球切除术手术方法做了改进，主要是将残留的空硬膜腔与自由流动的脑脊液隔离并闭合起来。很有意思的是颈神经根撕脱也是相对比较常见的病因之一，可能因为神经根的创伤可损伤神经根处的静脉丛及沿着神经根走行的根静脉，导致脆性血管损伤形成疤痕，当屈伸颈部时因牵引而破裂出血。因手术或外伤所致的假性脑（脊）膜膨出是引起出血的另一可能原因。已有许多关于硬膜病变的引起中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的报道，其中有一例为中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症、颞叶疝形成、多发性神经纤维瘤1型的脑膜脑膨出患者的报道。其次，常见的原因还有肿瘤尤其是室管膜瘤的出血。血管病变引起中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的很少，但临近蛛网膜下腔的海绵状血管瘤导致中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的报道越来越多。

Table 1 Causes of superficial siderosis of the central nervous system

表1. 中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的病因

Clinically, the hallmark of superficial siderosis of the CNS is progressive sensorineural deafness with cerebellar ataxia. The absence of deafness is exceptional and should cast doubt on the diagnosis

中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的临床常表现为进行性感音性耳聋伴小脑性共济失调，几乎所有的病人都有听力损害，没有听力损害者，此病的可能性较小。

临床表现

Fearnley JM、Stevens JM和Rudge P于1995年在文献《Superficial siderosis of the central nervous system.》中报道：中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症从发生出血到开始出现症状的中间期较长，少则数月，多则30年。实际上，有些病人生前并无症状，死后尸解时才诊为中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症。症状出现前中间期的长短可能取决于是连续性出血还是间断性出血以及出血量的多少。有时可在行脑部MRI扫描时偶然发现该病，此时，少部分病人可发现早期症状，但大多数仍为无症状患者。有症状的患者含铁血黄素沉积于大脑半球、颅后窝、脊髓的部位更广泛。目前尚不清楚暂无症状的症状前患者是否最终会出现症状。

中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的临床常表现为进行性感音性耳聋伴小脑性共济失调，几乎所有的病人都有听力损害，没有听力损害者，此病的可能性较小。在疾病早期，耳聋可以是不对称性的，且主要是高频的损害，常经1~12年后才完全失去听力或仅保留一小部分低频区听力。偶还可因第VIII颅神经的前庭神经受累而出现眩晕。前庭功能检查可提示前庭-眼反射减弱或消失。小脑的症状中，步态异常较四肢症状更为常见，常为患者最终残疾的主要原因。有些患者（17%）可出现脊髓病变症状，其中下肢轻瘫较四肢轻瘫为常见。锥体束征较常见，约有75%的患者出现。其他症状包括嗅觉丧失（17%）、痴呆（24%）、眼外肌麻痹（第III、IV、VI颅神经受累）。中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症常可并发脑积水，但从现有文献看，除了患者出现意识障碍，否则脑室分流术通常效果不明显。中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症伴发脊髓蛛网膜炎时可引发背痛，但很少有以背痛为主诉者。当又并发出现严重的马尾综合征时可能会使脊髓蛛网膜炎的诊治更加复杂。膀胱症状也较常见（24%），既可因脊髓病变引发，也可因多发性神经根病引起。

脑部MRI成像

脑部MRI检查使中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的诊断发生了革命，在此以前此病多靠死后尸解确诊。因含铁血黄色的沉着，于T2像常可见中枢神经系统结构的边缘显示低信号黑色线状影（图1）。且梯度回波成像较常规的自旋回波成像更明显。常可于脑干、小脑半球前份、小脑蚓部上份、大脑半球的额叶底部、中颞叶、外侧裂池、大脑纵裂见结构边缘的低信号黑色线状影。但迄今为止，含铁血黄素沉积的部位是否与出血灶的部位有关尚不清楚。例如，椎管有出血灶的患者是否患铁血黄素会更多的沉积在脊髓周围？除非表现为症状性蛛网膜下腔出血的患者，否则一般没有必要行脑脊液检查。但是，脑脊液检查有助于动态监测那些已行手术治疗切除了可疑出血灶的患者，以明确该部位是否未再继续出血；如果仍有出血，那么多系其他部位的出血灶所致。在静息性出血患者中，高达75%的患者脑脊液检查可见红细胞数量增多（180–55000/mm3）或黄变。其他脑脊液改变包括噬红细胞现象、出现高铁红细胞、蛋白增多、铁蛋白增多、乳铁蛋白（一种铁转运蛋白）减少。

The only effective way of treating the disorder is to identify the source of bleeding and remove it
唯一有效的治疗方法是明确并手术切除出血灶。

治疗

中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症的治疗仅限于手术去除出血灶。所有脑部、脊髓MRI均未查见出血灶的患者都应该行双侧椎动脉、颈内动脉造影及脊髓造影。不幸的是，没有证据显示已存在的出血灶是可逆性的，只能傻傻地期待其自行停止出血。仅有一半的患者可以找到出血灶并且这些人可不是每一个都同意手术治疗的。事实上，成功地施行手术治疗的病例少的可怜。Revesz T、Earl CJ、Barnard RO于1988年的文献《Superficial siderosis of the central nervous system presenting with longstanding deafness.》中报道了7例因神经根撕脱、马尾室管膜瘤、良性硬膜内髓外黑素细胞瘤、软脊膜动静脉畸形、大脑动静脉畸形所致的中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症，该文特别之处在于首次提出了该病可以治疗、对出血灶应该积极处理的观点，但不幸得是，缺乏足够的随访以得出结论；其中有4例病人脑脊液恢复正常，红细胞、黄变、铁蛋白均消失；在病例5中，脑脊液红细胞数从1400/mm3 降至100/mm3，患者的病情在2.5年内也未再进展；这几例病例提示脑脊液中铁的量降至一定水平可能可以缓解疾病进展；但除了病例5，其他的病例随访期限均不满1年。因神经根撕脱伤引起静脉损伤而导致的中枢神经系统表面含铁血黄素沉积症，治疗上主要是手术烧灼损伤血管止血。截止目前，铁鏊合剂如曲恩汀/三亚基四胺/三乙撑四胺（trientine）或去铁敏/去铁草酰胺（desferrioxamine）的治疗方法仍是不成功的。曲恩汀/三亚基四胺/三乙撑四胺（trientine）可通过血脑屏障并可能可以清楚脑脊液中的鏊合铁，但结果却令人失望，没有确切的证据显示其可以延缓病情进展；而且，尽管脑脊液中铁含量被降至正常，铁蛋白水平却仍在增高。尽管连续鞘内注射铁鏊合剂可能更有效，但尚未见有病人经此方法治疗。

关于长期预后，应该考虑到患者可能被小脑性共济失调和脊髓病变而致的步态异常折腾得身心俱疲。约27%的患者在1~37年内发展至卧床不起；约10%的患者发展为重度痴呆。最后还应指出，这些数据存在偏倚，因为这些数据是由Fearnley JM、Stevens JM、Rudge P于1995年发表的《Superficial siderosis of the central nervous system.》一文中提取出来的，在该文中，大多数患者的预后较为恶劣。