干燥综合征眼干的治疗进展

      干燥综合征眼干是因泪液分泌不足引起角膜细胞间联结破坏，严重者出现点状溃疡，角膜上皮失去屏障作用致通透性增加，使角膜呈脱水状态，表现为眼干涩感、异物感、烧灼感、痒感、视物模糊和眼红等症状。其治疗目标是稳定泪膜（由3层组成：最外层为蜡质和胆固醇酯构成的脂质层；第二层为较厚的泪液层，含无机盐、葡萄糖、尿素、酶类、蛋白质、糖蛋白和使泪液有缓冲作用的碳酸氢盐离子；第三层为粘蛋白层），保持润滑，减少磨擦，增加水液生成和睑板腺分泌，减轻炎症反应，为角膜上皮愈合创造正常的泪液环境，恢复视功能。主要治疗方法如下：北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

     1.病因治疗：针对干燥综合征进行治疗如使用口服和（或）外用激素和免疫抑制剂等。这些药物通过抑制免疫效应细胞的产生，减少免疫因子对眼表组织和泪膜的破坏。

    （1）糖皮质激素  临床证据表明，用激素抗炎治疗可抑制炎性介质, 减轻眼干的症状和体征。局部用激素作用迅速, 能显著改善严重干眼的症状和体征，但使用时间不宜过长，以减少其副作用。

    （2）环孢素A或FK506    通过阻滞细胞内的信号传导，抑制T细胞激活，阻止其释放细胞因子( 主要是IL-6)而发挥作用。适合于其它药物治疗无效的严重眼干。岳军用0.5%环孢霉素A 滴眼液联合雷公藤多甙治疗干眼症58 例，结果表明，所有患者的眼干、异物感等自觉症状均有所好转，未观察到不良反应，没有发生与环孢素A相关的眼部感染, 并且血液中也未检测出环孢素A。

    （3）羟氯喹：羟氯喹可抑制T淋巴细胞活性，抑制和调节免疫反应，稳定溶酶体酶，减少白细胞趋化性，发挥抗炎作用。史群等用羟氯喹400mg/d(30例3个月，25例6个月，15例9 个，3例12个月)，可部分改善眼干，降低血沉、免疫球蛋白和类风湿因子。但长期服用仍有发生眼底病变可能，建议服药期间每间隔6个月进行眼科检查。

    （4）非甾体抗炎药(NSAIDs)   局部非甾体抗炎药治疗干眼引起的丝状角膜炎, 已获得成功。用0. 1%普拉洛芬眼液, 一天4次, 持续2周。用药2周后角膜上的丝状物完全消失, 无刺激、眼红等副作用。

     2．避免使眼干加重的因素：避免长期在空调环境内工作、少用电脑或少夜间驾车，防止因睑裂暴露面积增大、瞬目频率减少, 泪液蒸发增加使症状加重。不吸烟、少游泳，不要长期使用多种眼药，不用镇静剂、解痉药和减充血剂等。停止在睑缘附近使用化妆品，避免白内障超声乳化手术（使泪膜稳定性下降）。

     3.泪液成分的替代治疗

    （1）使用人工泪液、润滑剂和修复剂：是最基本的治疗措施。人工泪液由各种多聚物制成，能较长较多地粘附在角膜上皮表面，如同天然粘蛋白一样产生亲水性膜, 以稳定泪膜，同时补充水分，湿润眼表面，改善症状。应选择合适的人工泪液，即使人感到舒服和疗效维持时间长的人工泪液，这种人工泪液应具备：①成份、形状和功能真正接近自然泪液；②最大限度降低附加成份如防腐剂，尤其是苯扎氯铵（可破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带，使角膜通透性增加，还可与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加）。多数人认为，防腐剂三氯叔丁醇对角膜上皮的通透性无不良影响。③选择良好的缓冲系统：NaHCO3缓冲液（组成成分及pH 值接近天然泪液）明显好于硼酸钠缓冲剂。目前，比较理想的人工泪液有：①聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)人工泪液： 20g/L聚乙烯吡咯烷酮人工泪液能润滑眼球，并可弥补细胞间联结遭到破坏导致的角膜通透性增加，恢复上皮屏障作用。采用不加防腐剂的20g/L聚乙烯吡咯烷酮人工泪液治疗6周后，患者角膜上皮通透性可降低63%。②泪然(tears natural)滴眼液　由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g/L羟丙甲基纤维素和1g/L右旋糖酐70，根据所含防腐剂成分的不同分为泪然I(含苯扎氯铵，可破坏角膜上皮细胞间的紧密联接带，引起角膜上皮损伤)和泪然Ⅱ(含Alcon公司的专利防腐剂Polyquaternium-1)，泪然Ⅱ对于角膜上皮有更好的修复作用，能使角膜上皮基本恢复正常。③透明质酸(hyaluroinic acid)人工泪液：透明质酸能促进细胞迁移从而使角膜上皮得以修复。1995年日本参天制药株式会社上市了含1g/L透明质酸而无防腐剂的人工泪液（爱丽眼液）白天每2小时用1次(每天5次)，2周后角膜上皮通透性有明显降低，但继续用药至4周时，通透性不再进一步降低。④维生素A人工泪液：含1×106IU/L的维生素A人工泪液（瑞士诺华眼科公司研制的优乐沛）每天4次，连续使用4周，用于一般人工泪液治疗无效的患者，能使角膜的角质化细胞数明显减少，杯状细胞明显增多，改善干眼症状，但中断使用则可能引发角膜溃疡和角膜杯状细胞分化异常和减少。另外，鉴于维生素A 对于正常角结膜上皮的生长分化十分重要，维生素A 缺乏最常见的眼部表现是眼干燥症，故结合全身补充维生素A可能更为有效。⑤卡波姆凝胶(carbomer gel)：由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g/L的卡波姆凝胶940和0.08g/L的苯扎氯铵作为防腐剂，商品名为“立宝舒“。卡波姆是一种水溶性的凝胶，能显著延长粘滞时间，并可促进角膜上皮愈合，降低通透性，治疗中型眼干10天比对照组有明显改善，重型干眼病患者42天显著改善症状和体征(不适感、异物感、烧灼感、视觉模糊、泪膜破裂时间等)，极少数有过敏反应。 ⑥聚乙烯醇(PVA)人工泪液：由美国眼力健(Allergan)公司开发生产的利奎芬，含14g/L聚乙烯醇，能明显改善和缓解干眼病患者的症状和体症，并不伴有粘眼和视力模糊和烧灼感等，较易被患者接受。 ⑦ 壳聚糖(chitosan)人工泪液：壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物，具有良好的生物相容性，止血、消炎和抗菌，能促进血管内皮生长，无毒无刺激性，可被人体完全吸收，制成5g/L浓度的人工泪液，每日滴3次，用药后眼球湿润、充血、干涩等明显减轻或缓解，转动灵活，有效率100%。⑧生长因子滴眼液：重组人表皮生长因子衍生物滴眼液（商品名：金因舒）可用于干燥综合征引起的浅层点状角膜病变，可促进角膜上皮细胞的再生，从而缩短受损角膜的愈合时间。重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液（商品名：贝复舒，还含聚乙烯醇）对角膜上皮的再生、角膜基质层和内皮层的修复均有促进作用，用于干燥综合征引起的角膜上皮缺损和点状角膜病变，促进角膜愈合。⑨小牛血去蛋白提取物眼用凝胶（商品名：速高捷）：含20%的小牛血去蛋白提取物（多种游离氨基酸、低分子肽和寡糖），可修复角膜及营养眼表，用于干燥综合征引起的角膜溃疡和损伤变性等。⑩还原型谷胱甘肽滴眼液（商品名：天亿）：有快速修复受损角膜和全面营养眼部组织作用，治疗干燥综合征引起的角膜溃疡、角膜上皮剥离和角膜炎等。

     总之，对于轻症者, 可选择黏稠度较小的人工泪液，不引起一过性视物模糊。而中重度患者可选择黏稠度较大的人工泪液，使其在眼表面停留时间延长，减少用药次数。对于眼表面炎性反应较重、泪液动力学异常或脂质层异常患者宜选用不含防腐剂的人工泪液, 以减小防腐剂对眼表面上皮细胞的影响。对于有角膜溃疡损伤的患者，选择一些能促进角膜修复的制剂；对于有丝状角膜炎的患者，为防止粘液丝黏附外部灰尘和细菌, 导致视物困难、异物感和疼痛，用镊子去掉后，滴入黏液溶解药5%乙酰半胱氨酸及促进角膜修复的贝复舒, 有助于溶解这些细丝, 恢复角膜, 缓解症状。人工泪液的用药次数最好不要超过每日6次，过频的滴用眼药会将正常的泪膜完全冲走，加快泪液蒸发。

     （2）应用自体血清：血清中含与泪液中相同的生长因子，如上皮生长因子(促进角膜上皮增殖)和转化生长因子（控制上皮增殖和维持细胞未分化状态）， 且血清中包含IgG、溶菌酶和补体，可提供额外的抗感染作用。同时, 自体血清无排斥、过敏反应及毒副作用，成分与正常泪液最接近，是最好的泪液替代品。Noble等用500 g /L的自体血清治疗3个月，疗效优于对照组传统药。常规的人工泪液无效的重症眼干者，自体血清是较好的治疗效果，需抽取患者的血液作相应处理，且血清只能在冰箱中短时间贮存。

　  4.减少泪液丢失：应用硅胶眼罩及湿房镜, 提供一密闭环境, 减少眼表面的空气流动, 减少眼表面泪液的蒸发以达到保存泪液的目的。戴角膜接触镜配合人工泪液可收到良好的疗效,尤其伴有丝状角膜炎的患者, 使用时需保持软镜的使用状态。但重症干眼不宜配戴。鉴于价格昂贵，国内较少用。局部行泪小点栓子可临时性阻塞泪小点使泪液的排除减慢, 从而起到保护泪液的作用。对重症干眼使用泪小点栓子，无泪溢后可考虑行永久性泪小点封闭术（电灼烙或氩激光）。

      5．促进泪液分泌药    有许多药物能刺激泪腺分泌泪液，口服匹罗卡品5 mg，每天两次, 可促进泪液的分泌, 改善干眼病人的症状。匹罗卡品和西维美林已被FDA 批准用于治疗原发性干燥综合征的口干症状，也可刺激泪液分泌，但不如对口干症状改善明显。必嗽平和溴己新(溴苄环己胺) 在临床试验中亦取得了类似的效果。

   6. 性激素治疗   研究发现，性激素水平的变化及紊乱可能引起绝经期女性干燥综合征眼干症状加重的原因之一。雄激素受体存在于人的泪腺、睑板腺、角膜、球结膜、穹隆部结膜、晶状体上皮细胞及视网膜色素上皮细胞中。雄激素能促进泪腺的代谢活性和泪液的分泌, 也可以调节睑板腺的功能和泪液中脂质的分泌。雄激素水平降低可导致睑板腺功能障碍, 使睑板腺脂质的分泌量减少, 泪液蒸发增强, 泪膜破裂时间缩短, 加重角膜和结膜的损害。妇女绝经后体内血液循环内的雌激素和雄激素均下降，而这些血清内的激素是局部分泌组织敏感性激素的前体。因此，已有研究通过补充雄激素来治疗眼干的报道，局部应用雌激素和雄激素改善泪腺和睑板腺的分泌功能。

    7.中医治疗    临床以滋阴生津，清肝明目为治则，治疗本病疗效满意。高卫萍等将56例干眼症（112 只眼）分为A、B 两组。A 组32 例（64 只眼）采用中医辨证治疗；B 组24 例（48 只眼）给予外用人工泪液治疗。结果发现A 组有效率为78．13％；B 组有效率为58．33％，差异有统计学意义（P＜0．05）。在泪膜破裂时间、眼部症状积分方面，明显优于B 组（P＜0．01）。