2010年癌痛药物治疗新理念、新实践与新思考

2010年，癌痛药物治疗有了较大的发展和提高，除了NCCN癌痛治疗指南的更新，值得一提的是2010年版ESMO癌痛治疗指南的更新和第13届世界疼痛大会的召开。新理念与新实践迫使我们不得不与时俱进，不断进行新的思考。下面，我们试将2010年版ESMO癌痛治疗指南和第13届世界疼痛大会的主要内容做一简要介绍，并将其与WHO癌痛三阶梯止痛指南及美国NCCN成人癌痛指南进行一些比较，供肿瘤同行们参考，希望对提高我省癌痛控制水平有所帮助。河南省肿瘤医院内科陈小兵

1  前言：ESMO癌痛治疗指南和第13届世界疼痛大会简介

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）癌痛治疗指南于2004年12月首次颁布，此后每两年更新一次。2010年5月，ESMO对2008版指南再次更新。2010年版ESMO癌痛治疗指南摒弃冗长的文字叙述，简明扼要地阐述了止痛治疗的基本原则，给人以面貌全新之感。对临床医生普遍关注的一些止痛实际问题，该指南多有涉及，并有明确观点。这一指南对欧洲各国普遍适用，也值得我们借鉴学习。  

世界疼痛大会由国际疼痛研究学会（IASP）主办，每3年举行1次。2010年8月29日至9月2日，第13届世界疼痛大会于加拿大蒙特利尔召开。会上，癌痛作为主要组成部分广受关注和热议，内容主要涉及癌性疼痛的发生机制、癌性疼痛的药物治疗、难治性癌痛的介入治疗、慢性疼痛阿片类药物治疗的风险和效果平衡等。意大利癌痛治疗领域专家梅尔卡丹特（Mercadante）教授对癌性疼痛的药物治疗进行了精彩而深入的评述，引起了业界学者的普遍共鸣，其中一些新的重要的学术思想和观点，对国内癌痛控制临床实践有所裨益。

　　  2  新理念新实践：2010年版ESMO癌痛治疗指南解读

2.1 关注癌性疼痛的普遍性和多样性
    癌性疼痛普遍存在，80%的晚期癌症患者伴有疼痛症状。在关注其普遍性的同时，也应注意癌痛的多样性。癌性疼痛多为慢性持续性疼痛，但也可表现为间断的、爆发性疼痛；抗肿瘤治疗可能导致疼痛；疼痛加重可能预示疾病进展。
    2.2重视癌痛的筛查、评估和早期治疗
   癌症患者每次就诊时都应筛查疼痛。患者的主诉是疼痛评估的主要依据，可借助常用的VAS、NRS和VRS法评估疼痛程度。癌痛一经诊断，就应及早开始止痛治疗，并与抗肿瘤治疗、心理干预、康复治疗相结合。
    2.3遵循WHO三阶梯指南基本原则
    轻度疼痛选择一阶梯药物。对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）已取代阿司匹林，成为一阶梯代表药物。长期使用NSAIDs时应使用预防性药物，以保护胃肠道黏膜，高危患者还应监测肾功能和出血倾向。
    中度疼痛选择二阶梯药物。近年涌现的阿片类药物新剂型使中度疼痛的治疗更便利，如吗啡、羟考酮、曲马多、可待因的控缓释剂型等，它们克服了传统复合剂型中对乙酰氨基酚或NSAIDs的天花板效应，更便于调整剂量。
    重度疼痛选择三阶梯药物。吗啡仍为最常用的强阿片类药物，口服途径仍是首选给药途径；口服羟考酮、氢吗啡酮的即释和控缓释剂型可作为吗啡之外的选择。通常情况下，芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡贴剂仅用于不能口服或不能耐受口服止痛剂的患者，而且应在患者疼痛得到有效控制、日阿片剂量稳定后使用。
    作为强阿片类药物，美沙酮也是治疗重度癌痛的有效药物。但因其半衰期、作用时间存在显著的个体差异，仅限于有丰富使用经验的医生选用。
    治疗重度疼痛必要时可联合第一阶梯药物。爆发性疼痛首选皮下或静脉给药途径止痛，以尽快控制疼痛，不推荐肌肉注射给药止痛。
    2.4强调阿片类药物剂量滴定与副作用防治
    剂量滴定的目的是尽快有效止痛。药物止痛时，应按时给予阿片类止痛剂控制基础性疼痛，并按需给药治疗爆发痛。控制爆发痛应优选起效快、作用时间短的止痛药，止痛药的剂量为每日阿片剂量的10%~15%；当每日爆发痛次数超过4次时，应相应增加按时给药的阿片剂量。
    阿片类药物治疗后可有便秘、恶心、呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒和中枢神经毒性等毒副作用。毒副作用难以控制时，可降低阿片类药物的剂量，以减轻上述作用，此时应联合其他药物止痛（如第一阶梯药物），以确保有效控制疼痛。治疗毒副作用的另一策略是在维持原阿片类药物剂量的同时，积极给予对症治疗药物；必要时可行阿片药物转换，但一定要把握合适的转换剂量。阿片药物过量时可用纳络酮解救治疗。
    2.5 放疗、手术及介入等的应用
    放疗对骨转移、肿瘤压迫邻近神经、脑转移癌所致的局限性疼痛尤其有效。骨转移所致骨折或骨折即将发生及空腔脏器梗阻时，可考虑外科手术或介入治疗等其他手段止痛。
     2.6难治性疼痛或神经病理性疼痛
    对此类疼痛的治疗效果不满意时，可考虑进行麻醉或神经外科治疗。氯胺酮是NMDA受体拮抗剂，低剂量使用是难治性疼痛的选择之一，但有关的临床数据比较有限。
    难控制的神经病理性疼痛会致患者出现心理异常，应予重视；可选用阿片类药物治疗，但阿片单药难以满意控制，因此可联合应用抗抑郁、抗癫痫类药物（表）。神经受压水肿时可予激素治疗；双膦酸盐可作为难治性骨痛的一线治疗药物，但不用于一般性骨痛的一线治疗。
    终末期患者的难治性疼痛在制定止痛方案时，医生应意识到常规方案可能难以奏效，或可导致难以承受的毒副作用，因此可考虑给予镇静治疗。阿片类药物常与苯二氮卓类、巴比妥类药物联用。
    3 新特点：2010年版ESMO癌痛治疗指南特色

美国的NCCN成人癌痛指南为国内医生熟知，欧洲和美国同为医学发展的先行者，他们的癌痛治疗指南也各具特色。对比美国NCCN指南，2010年版ESMO指南另具特色。具体表现在：
    3.1 ESMO指南总体篇幅明显缩短，语言简练，便于读者阅读参考。ESMO指南重点阐述止痛的基本原则和药物，因此更适于经过培训的、有一定止痛经验的临床医生参考。
    3.2 ESMO指南推荐的阿片类药物滴定策略更简单、灵活；不似NCCN指南一样强调阿片滴定过程的两个阶段，即短效阿片药物滴定阶段和控缓释剂型的维持治疗，而提倡采用短效药物滴定与控缓释剂型相结合的灵活原则，实现对基础性疼痛和爆发痛的控制。此点更能引起我国同道们的共鸣，更具借鉴意义。
    3.3治疗爆发痛时，ESMO指南强调使用快速起效的短效药物，提倡皮下或静脉途径给药，这是与NCCN癌痛指南的明显不同之处。推测其原因可能是：经口腔黏膜迅速吸收起效的各种不同类型芬太尼制剂已在美国上市多年，可采用这些芬太尼制剂实现快速止痛；但对于一些欧洲国家而言，此剂型昂贵、有些患者不可得，因此ESMO这一观点更符合欧洲实际情况，同时对我国肿瘤医师也颇具实用性。
    3.4 NCCN成人癌痛指南不仅全面阐述了癌痛评估、治疗的方方面面，还涉及止痛药物、技术的最新进展，而ESMO癌痛治疗指南却“志不在此”，因此未做任何涉及。
    4  新思考：重新认识WHO三阶梯镇痛原则的成就与不足

WHO三阶梯镇痛原则1982年颁布,1990年引进到我国。该项原则颁布的最初和最主要目的具有浓重的时代背景。在那个时代，一方面疼痛控制非常不理想，另一方面学术机构、各国政府又担心阿片类药物滥用、成瘾、耐受等问题。WHO三阶梯镇痛原则颁布的主要目的就是想让阿片类药物的应用合法化，从而造福更多的癌痛患者。该原则颁布后获得令世人瞩目的成就，控制了将近90%的癌痛。但是随着循证医学时代的到来，特别是近十年来越来越多的学者对未得到强有力研究证据支持的三阶梯镇痛原则提出了质疑和批评，具体包括：方法学上的局限性、研究多为小样本的回顾性资料、未进行疼痛程度的分层比较研究等；对非类固醇类抗炎药（NSAID）在癌痛控制中的地位无明确界定；对不同强阿片类药物的适用人群、给药途径的选择等方面也没有很好地规范化；此外，对如何辅助用药以增强强阿片类药物的疗效也未很好地阐述。由于很多方面均未细致规范化，导致不同国家只能根据当地条件选择药物，从而导致癌痛控制效果不理想。因此，WHO三阶梯镇痛原则面临着更新和完善。

2010年版ESMO癌痛治疗指南与WHO三阶梯指南求同存异，与WHO三阶梯镇痛指南的异同主要体现在三个方面。（1）在强调遵循三阶梯治疗基本原则的同时，对三阶梯药物进行了更新和补充。某些方面比三阶梯指南更具体，指导临床止痛治疗的操作性更强。（2）重视难治性疼痛、终末期患者的癌痛治疗，提议使用低剂量氯胺酮和镇静剂。这点尤值得我国同道关注，国内同行可能对此存在一定的顾虑乃至争论。（3）把放疗、外科治疗作为止痛综合治疗的重要手段。
    2010年第13届世界疼痛大会在此方面给予广泛关注，具体表现如下：

4.1镇痛药物的选择

对轻度癌痛患者，WHO三阶梯镇痛原则推荐非阿片类镇痛药治疗如对乙酰氨基酚。已有研究显示，NSAID药物之间无疗效差异，NSAID联合阿片类药物的疗效优于单用NSAID或阿片类药物。研究显示，先用阿片类药物而后联合非阿片类药物，可获得很好的疼痛控制效果，同时可降低阿片类药物副作用。

对中度癌痛患者，弱阿片类药物的地位下降，乃至可以绕开其直接应用强阿片类药物。至于起始应用不同强阿片类药物的剂量以及副作用的预防，则还需要在临床实践中细化评估。

对重度疼痛患者，各种阿片类药物在疗效上无明显差异，没有最好的药物，只有最适合某患者个体的药物。此外，关于联合应用不同作用靶点的强阿片类药物的研究已引受到关注，值得深入评价。由于患者个体差异，各种药物之间的剂量切换并无非常准确的等量关系，吗啡、羟考酮、羟吗啡酮之间的切换相对较易操作。

4.2镇痛药物给药途径的选择

在阿片类药物应用的最初数天，患者多会出现恶心、呕吐、嗜睡等不良反应。多数患者经过积极预防和对症处理可缓解和耐受，但对于存在食管疾病、胃肠道梗阻或恶心呕吐严重的患者，选用其他给药途径是一个必须面对的问题。静脉用药是一种常用选择，该方法快速、有效，也可用于疼痛急症处理，其中患者可自行调控的镇痛泵（PCA）技术是目前常用的静脉选择之一。此外，透皮给药技术也是一种先进、有效的给药途径，常用药物包括芬太尼透皮贴剂、丁丙诺啡透皮贴剂。

4.3爆发痛的处理

爆发痛又称疼痛危象，是指在应用药物控制情况下的中度疼痛由于外在或内在因素导致疼痛强度的明显加重。出现爆发痛的患者应接受全天24小时给药来控制短暂的爆发疼痛。爆发痛的药物治疗推荐剂量通常为每日药物总剂量的10%～15%。如果在每天爆发剂量下爆发痛发生超过3次，则应调整基础缓释阿片类制剂的剂量。阿片类药物起效快速、持续时间短，是首选的治疗爆发痛的药物。

5 结语
    应该指出，尽管WHO三阶梯治疗原则存在一定的缺陷和不足，但该原则带来的70%～90%的疼痛控制成功率，仍使其继续成为我们临床癌痛控制的重要指导原则。2010版ESMO癌痛治疗指南遵循WHO三阶梯指南的基本原则，针对欧洲特点，简明阐述癌痛治疗的主要策略、基本药物；也针对晚期癌症患者疼痛的特点，对难治性疼痛、爆发痛以及终末期患者的疼痛都提出了现实可行的建议，其中不少值得我国医生借鉴。在癌痛控制的临床实践中，熟知每种镇痛药物的药理特点，全面准确评估患者的疼痛强度和治疗效果，合理选择镇痛药物，良好的医患沟通，以及我们临床医师的爱心、耐心和责任心，永远是癌痛管理和理想控制的关键。