共同学习“嗜铬细胞瘤”

嗜铬细胞瘤最常见于肾及肾上腺周围、腹主动脉两旁、输尿管末端的膀胱壁、胸腔、心肌、颈动脉体及颅脑等处。嗜铬细胞瘤除分泌肾上腺素及去甲肾上腺素外，尚可合成其他激素，也可并发其他内分泌系统肿瘤，引起多种内分泌功能失调。嗜铬细胞瘤病人中约10%，有家族史，属常染色体显性遗传，其多发性和肾上腺外肿瘤的发生率较无家族史者为高。常州市武进人民医院泌尿外科王旭刚

       人们了解嗜铬细胞的历史比较短，1926年Roux与Mayo首次成功地切除了嗜铬细胞瘤。直到20世纪50年代初，嗜铬细胞瘤的手术死亡率仍高达26%，。随后应用了肾上腺索能受体阻滞剂并注意到血容量的及时补充，死亡率才显著下降。表明我们对嗜铬细胞瘤症状错综复杂、变幻莫测的特点的了解还很不全面，致使一些患者得不到及时、正确的诊断而延误了治疗。

    以往认为嗜铬细胞瘤是少见疾病，随着对本病的重视和检测技术的提高，许多病例得以从高血压中筛选出来。近30年来，我国嗜铬细胞瘤的病例数急剧增加，北京、上海、广州、武汉、南京、长沙等地有数十例甚至百余例的大组病例报道，诊疗技术亦有了显著的提高。
       20世纪60年代以后，由于采用了各种先进诊断技术，以往不易确诊的肾上腺外肿瘤、家族性嗜铬细胞瘤、内分泌腺多发性肿瘤相继被发现，肾上腺外瘤、双侧瘤、多发瘤、恶性瘤都远远超过了10%的概率，所以，把嗜铬细胞瘤简单地概括为90%：l0％肿瘤已经不合时宜。近年国内外统计资料表明，肾上腺内的单发性嗜铬细胞瘤只占60％-80％。男女发病率大致相等。发病年龄以20～40岁组为最高。小儿的嗜铬细胞瘤发病率男性略高，家族性多见，双侧多发性瘤占39％.
         嗜铬细胞瘤可遍布盆腔以上的身体各部。如生长在某些特殊部位，则其病因及临床意义更为复杂。

(一)嗜铬细胞瘤所致的肾动脉狭窄
 1．肾门部的嗜铬细胞瘤直接浸润压迫肾动脉从而引起肾动脉狭窄，导致肾缺血，这种情况多见于左侧，因左侧肾静脉多向下延伸至肾门，这种病因占此类病例的大多数。
 2．由于血内肾上腺素及去甲肾上腺素长期升高，引起肾动脉痉挛性收缩，随着病程延长，动脉壁发生纤维性变及增生，动脉腔变得狭窄，这种情况多为双侧肾动脉受累并累及其他部位动脉。这一发病机制已被Abrams通过向血内注射肾上腺素的实验所证实。
3．肾蒂附近的神经节细胞瘤压迫肾动脉，引起肾动脉狭窄。
4．摘除靠近肾部嗜铬细胞瘤后瘢痕粘连压迫或手术时损伤均可引起肾动脉狭窄。
(二)肾实质嗜铬细胞瘤 虽极为罕见，但已有报道，这是由于胚胎神经嵴细胞向内脏迁移而引起异位嗜铬细胞瘤的临床例证。临床上需与分泌肾素的肾肿瘤鉴别。
 (三)胰腺后方的嗜铬细胞瘤这种肿瘤往往位于腹主动脉及下腔静脉之问，多属于自主神经节细胞瘤，在这一危险区生长的肿瘤，易向血管内浸润，引起血管壁的破坏、梗阻，不易定位，也难于处理，这种病人易被误诊为癌，也可以引起肾血管性高血压。
(四)膀胱嗜铬细胞瘤 近年也常见报道，症状的发作常与排尿有关，也是神经节细胞瘤的一种。

      临床表现:嗜铬细胞瘤可见于新生儿及92岁的老年人，临床症状多变，可产生各种不同的症状，最常见的是高血压、头痛、心悸、出汗，具备上述症状者，诊断嗜铬细胞瘤的特异性可达93．8％，但同时具备上述全部症状者并不多见。虽然多数患者有高血压，但有阵发性高血压者只占患者的25％～50％，故不要将阵发性高血压作为诊断嗜铬细胞瘤的惟一依据。

       嗜铬细胞瘤所分泌的CA的组成变化很大，肾上腺内的肿瘤主要分泌肾上腺素(E)，因髓质细胞内有使去甲肾上腺素(NE)甲基化生成E的转化酶。肾上腺外的嗜铬组织内没有这种酶，故其所发生的肿瘤以分泌NE为主。NE和E都可以使血压增高，但其作用机制不同，NE使周围血管阻力增高，心率反射性减慢，心排血量降低；E兴奋心肌，故心率、心排血量、脉搏率和左室射出量均增加。仅分泌多巴胺的肿瘤很少，Proye等曾报道3例，临床表现以低血压、脉搏快、多尿和腰部肿块为主，常为恶性。

       嗜铬细胞瘤的临床表现随其内分泌的异常而有所变异。如因分泌AC，IH可产生Cusking综合征；分泌生长激素增多，可引起肢端肥大症；分泌促红细胞生成素增多，可引起红细胞增多症；分泌肾上腺素增多可使白细胞增高；分泌血管活性肠多肽及生长激素释放抑制因子(somatostatin)增多，可引起腹泻及低血钾；分泌甲状旁腺素增多，可引起高钙血症；分泌降钙素增多，可引起低血钙；多发性内分泌肿瘤患者除嗜铬细胞瘤外，尚可同时患甲状腺癌及甲状旁腺功能亢进。肾上腺素刺激糖原分解，丙酮酸增多，在血管收缩缺氧情况下，可使乳酸增多，所以无休克而乳酸增多者应考虑嗜铬细胞瘤的可能。此外，嗜铬细胞瘤还可引起高血肾素及高血糖症，虽然这类患者并不常见，但应提高警惕。

       嗜铬细胞瘤也常表现出心血管系统异常，最常见者为局灶性心肌坏死，病理特点为心肌收缩带坏死(contmction band necrosis)，临床特点类似心肌梗死，这种改变与交感神经过度兴奋及再灌注所引起的损害相类似，病变与过多的Ca2+进入细胞内有关，故不宜使用毛地黄治疗。嗜铬细胞瘤引起的心肌病变不应称之为心肌炎，最好称为儿茶酚胺心肌病，部分患者也可以表现为扩张性充血性心肌病(dilated congestive cardiopathy)，过多的Ca2+进人心肌可诱发心室纤颤，导致突然死亡，心肌本身也可发生嗜铬细胞瘤。

       肺水肿可为心源性及非心源性，遇到非心源性肺水肿时，更应想到嗜铬细胞瘤的可能，因CA可直接作用于肺部血管，使肺静脉收缩，毛细血管压增高，血管壁的渗透压增强而导致肺水肿。

       神经系统常表现为脑溢血、脑栓塞的症状，也可出现精神症状，如恐惧、极度焦虑等，可能与肾上腺素通过网状结构兴奋大脑皮层有关。高血压发作时，患者有濒死的恐惧感，少数患者智力减退、痴呆，手术切除肿瘤后可恢复正常，也曾有报道因精神症状严重接受电惊厥治疗而引起死亡的。

       消化系统可表现为便秘、腹泻、呕吐及肠梗阻症状，也可因肠缺血或发生坏死表现为急腹症症状，或因腹痛、低血压而突然死亡。

       儿童常因胫骨远端循环障碍感到踝关节痛，下肢动脉强烈收缩则可引起间歇性跛行。有些患者性交时突然高血压发作。排尿时头晕、高血压意味着可能有膀胱嗜铬细胞瘤。所以嗜铬细胞瘤临床表现千变万化，切莫掉以轻心。1988年Newell曾报道3例患者高热40℃，同时伴有脑病、急性肾衰竭及急性呼吸衰竭、乳酸增多、休克，临床症状酷似中毒性休克，经诊断手术切除肿瘤后得以恢复正常。

       嗜铬细胞瘤常有直立性低血压，这可能与血容量不足或突触前哟受体被NE兴奋有关。

诊  断


       嗜铬细胞瘤的临床表现变化多端，可以毫无症状，经B超或CT检查偶然发现，也可严重到有死亡将至的恐惧感，症状多为阵发性，与肿瘤大小、部位、组织象等无关，每次发作的症状类似，但严重程度、间隔和持续时间则有差别。起病急，数分钟即达高潮，50％持续约15分钟，80％少于1小时，但很少有超过1天的。少数病人可出现直立性低血压，高血压患者在未服降压药物突然出现休克时，则应高度怀疑是以分泌E为主的嗜铬细胞瘤，应做进一步检查。嗜铬细胞瘤的诊断包括定性诊断与定位诊断两部分。

    一、定性诊断

       测定尿内CA及其代谢产物间甲肾上腺素(MN)、间甲去甲肾上腺素(NMN)和香草基扁桃酸(VMA)是常用的定性方法。MN的化学结构稳定，受精神因素影响较少，准确易测，假阴性率约为1％～2％，故常用作筛选试验。应用高压液相色谱仪(HPLC)测定CA及其代谢产物则更灵敏而精确，98％的嗜铬细胞瘤患者24小时尿内CA增高，但在症状不发作时尿内E、NE和MN可以正常，故应多次查尿和发作后查尿。MN轻度增高可见于非嗜铬细胞瘤病人和25％的原发性高血压病人，应激、劳累、吸烟、喝咖啡、停服可乐定等可使血和尿内的CA升高，甚至持续1～2周。神经母细胞瘤和节细胞瘤也可产生CA，应注意鉴别。血浆中的CA不稳定，NE在血液中的半衰期仅2分钟，所以血中测出的结果并不比尿中测出的结果可靠。若将诊断标准定为血浆E>200pg／ml，血浆NE>2 000pg／ml，对嗜铬细胞瘤诊断特异性为95％，敏感性则下降为85％。测定双羟苯乙烯甘醇(DHPG)与NE的比值，对鉴别嗜铬细胞瘤与原发性高血压有价值，前者DHPG：NE<0．5，后者则>2．0。许多药物可影响血和尿中的CA值，检查前应停服，以免引起假阳性或假阴性。

       若病人尿和血中CA及其代谢产物不高，血压也不高，而临床上怀疑为嗜铬细胞瘤者应做激发试验。组胺和酪氨酸由于易引起高血压危象，现已很少应用。胰高糖素激发的危险性较小，可谨慎地应用。嗜铬细胞瘤合成的吗啡肽对CA的释放有调节作用，纳络酮是它的拮抗剂，静脉注射10mg后可使嗜铬细胞瘤患者的血压轻度升高，伴随血浆CA增高。灭吐灵是多巴胺的拮抗剂，静脉注射5mg后可发生同样的作用，试验后检测血或尿内CA时可见增高。用这两种药物做激发试验都很安全。

       对持续性高血压诊断有疑问的病人应做抑制试验，老药酚妥拉明仍在应用，但近几年可乐定(colondine)和安血定(pentolium)也被用来做此试验。可乐定兴奋α2受体，抑制交感神经末梢释放NE和肾脏分泌肾素，故能降低血压，剂量是口服可乐定0．3mg；安血定是神经节阻断剂，也有降压作用，剂量是静脉注射2．5mg。这两种药物应用后嗜铬细胞瘤和原发性高血压患者的血压均可降低，嗜铬细胞瘤患者血内升高的CA则元变化，或虽有所下降却不会降至正常，而非肿瘤病人则CA可以下降至正常，这两种检测方法都很安全，值得推广应用。

    二、定位诊断

       嗜铬细胞瘤的发生部位可从脑部到阴囊，但95％位于腹部。肾上腺外肿瘤可具有多源性，国外曾报道1例病人曾先后发现21个肿瘤，国内亦曾报道多达15个肿瘤的，故有时小肿瘤的定位比较困难，有些病人需剖腹探查。

       定位的首选方法为B超，因其价廉，可多平面、多角度进行检查；CT能提供更清晰准确的图像；MRI能同时提供冠状面和矢状面的图像，适用于孕妇和肾上腺外的嗜铬细胞瘤，图像清晰，可检出较小的肿瘤。以上非侵入性检查已逐渐取代腹主动脉造影、腹膜后空气造影和上、下腔静脉插管分段抽取血样本测定CA等侵入性检查方法。

       碘131-间位碘代苄胍(131I-MIBG)闪烁照相是诊断嗜铬细胞瘤的一种安全、灵敏、特异和无创的新技术，既能定位，又能定性，一次注药可做全身检查，假阳性率为1．8％，假阴性率为11．8％。对家族性、肾上腺外、复发或转移性肿瘤尤为适用，对骨转移能比x线更早发现，对恶性嗜铬细胞瘤还有治疗作用。MIBG结构上与NE相似，可被肾上腺髓质细胞摄取，进入嗜铬细胞瘤颗粒即CA库内，髓质发生肿瘤时，摄取的131I—MIBG增多，行γ照相时能显影，其他来自APUD细胞的肿瘤也可能显影，故应注意鉴别。

       区别嗜铬细胞瘤的良性与恶性是一个困难的问题，无论在组织学方面还是生化方面都缺乏标准，肿瘤累及包膜或侵入血管不能作为判断嗜铬细胞瘤恶性的指标，只有在无嗜铬细胞的组织(如淋巴、骨骼、肝、肺)内发现嗜铬细胞时才能决定为恶性转移。嗜铬细胞瘤切除后应半年至1年做1次MIBG检查，随访时问愈长，发现其为恶性的百分率愈高。用流式细胞仪检查、细针穿刺活检组织或切除肿瘤细胞中的DNA，对判断良性或恶性肿瘤很有帮助，有多倍体或异倍体者常为恶性，应严密随访。

治  疗


        手术切除肿瘤是惟一有效的治疗方法，不治疗者将死于本病90%的嗜铬细胞瘤是良性肿瘤，手术治疗效果好，但风险大，未做术前准备的手术死亡率高达50％。近年来，随着外科技术和麻醉技术的不断改进，手术的死亡率已降至1％～5％。妥善的围手术期处理是降低手术风险和使手术获得成功的关键，首先要充分认识嗜铬细胞瘤低血容量性高血压的病理生理学特点，通过妥善的围手术期处理，把手术的风险降至最低限度，具体措施包括下列五个方面。

    一、控制血压

       术前应用肾上腺素能受体阻滞剂并维持一段时期可使血压缓慢下降，血管床扩张，血容量逐渐增加。常用药物为苯苄胺，是长效的a1受体阻滞剂，对α1受体的作用比对α2受体的作用强100倍，控制血压效果好，口服用药十分方便，从30mg／d开始，根据血压情况逐渐加量，一般要用到60～120mg／d方能奏效，少数病人需用到240mg/d。苯苄胺的非选择性α受体抑制作用可使β受体失去拮抗，诱发心律失常，或在肿瘤切除术后使血管床扩张，引起长时间低血压，所以苯苄胺用量不宜过大，用药时间也不宜过长，一般用药2周左右即可考虑手术。哌唑嗪能选择性抑制α1受体，作用缓和，对心律影响小，但该药属突触后抑制，对肿瘤探查术中引起的血压骤升控制不满意，首次1mg,／d，常用2～3mg/d，最多可用至6～8mg／d。对于单用α受体阻滞剂效果不理想的病人，可加用钙通道阻滞剂，如硝苯地平(心痛定)、维拉帕米(异博定)、硝苯苄胺啶等。有些嗜铬细胞瘤病人在高CA和低血容量的刺激下可发生高肾素血症，嗜铬细胞瘤亦可异常分泌肾素，这将使血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的生成增加。有些嗜铬细胞瘤病人由于受体下降调节，其高血压不是CA引起，而是AⅡ所致，此时用α受体阻滞剂可能不发生作用，应用甲巯丙脯酸或苯丁醋脯酸方可使血压下降并避免阵发性发作。

    二、纠正心律失常

      有心动过速或心律失常的嗜铬细胞瘤病人，在使用α受体阻滞剂后仍然存在上述情况时，宜加用β受体阻滞剂，阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(美多心安)和埃莫洛尔(esmolol)抗心律失常的作用强，不引起心衰和哮喘，故明显优于以往常用的普萘洛尔(心得安)。

    三、扩    容

       扩容是一项十分重要的措施。嗜铬细胞瘤分泌过量的CA使外周血管强烈收缩，血管床容积减少，血容量绝对不足。一旦切除肿瘤，CA减少，血管床开放，容量不足就成为主要矛盾，术前在控制血压的情况下，预充一定的血容量，再辅以术中扩容，这不但可使术中血压平稳，而且可防止术中因血容量不足而大量快速扩容可能发生的心衰、肺水肿等并发症。

    四、改善一般情况

       如纠正电解质紊乱、调整血糖及术前心理准备工作。

    五、密切观察各项生命指标的变化

       高浓度CA对心肌损害所造成的儿茶酚胺心肌病应引起高度重视，临床可表现为严重的心律失常、心力衰竭、心肌梗死，死亡率极高，但这种心肌病在使用α受体阻滞剂及护心治疗后通常可以逆转。此类患者术前至少应准备半年以上，等心肌损害恢复至较好状态后，再接受手术治疗。

       嗜铬细胞瘤病人术前用药不宜用阿托品，以免引起心动过速。麻醉可以采用气管插管加全麻或者采用硬膜外麻醉，但麻醉诱导要平稳。湖南医科大学第二附属医院采取术中常规测中心静脉压及桡动脉压，并保证三条输液通道，其一用以补充血容量，其二备用以输注降压药物如硝普钠或酚妥拉明等，其三备用以输注升压药物，保证升压与降压杠杆的平衡调节。

       手术切口的选择可根据具体情况而定，对于术前定位明确的单侧肾上腺肿瘤采用11肋间切口。术前定位不明确，需要手术探查者，或双侧肾上腺多发性肿瘤或肾上腺外肿瘤则宜采用上腹部横向弧形切口。对于特殊部位的肿瘤则选择适当的相应切口。手术操作宜轻柔，特别是分离肿瘤时不宜挤压，以免CA分泌突增，导致血压波动。与大血管粘连紧密的嗜铬细胞瘤，包膜外剥离有困难时，可采用包膜下切除，这样可避免损伤大血管引起大出血的危险。术后72小时内继续监护不容忽视，以中心静脉压、血压和尿量的连续观察作为调整输液速度和输液量的依据是简单而合理的方法。当血容量充足而血压仍不稳定时，可适当使用升压药物。