淋巴瘤-----并非谈病色变的肿瘤

    淋巴瘤是造血系统的常见恶性肿瘤之一，是原发于淋巴组织的恶性异质性实体肿瘤。由于淋巴组织分布于身体的各个器官，因此，淋巴瘤可以发生在机体的任何部位。淋巴瘤最常见的发生部位是淋巴结，包括全身浅表的和深部的淋巴结；脾脏、胸腺、扁桃腺等淋巴组织，沿胃肠道或气管、支气管等黏膜分布的黏膜相关淋巴组织也是淋巴瘤的好发部位；另外，也可以由散在于其他组织中的淋巴组织恶性增值而发生，如心脏、骨骼、神经系统等。 根据肿瘤细胞的行为特征、疾病的起病方式、淋巴结外组织器官的累积率、病情进展情况和对治疗反应的不同，将淋巴瘤分为何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）和非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）两大类。 首都医科大学附属北京世纪坛医院血液内科吴学宾

    何杰金氏淋巴瘤最重要的特点是在其淋巴组织中可以见到Reed-Sternberg细胞（R-S细胞，也称镜影细胞），除R-S细胞外，组织中还有淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、嗜酸嗜碱细胞、中性粒细胞和纤维组织等，这些细胞通常被认为是反应性增生。根据组织学特点，何杰金氏淋巴瘤又分为多种亚型。

    非何杰金氏淋巴瘤具有高度异质性，比何杰金氏淋巴瘤具有更多的结外侵犯性和远处扩散。由于其高度异质性的原因，随着细胞免疫表型和分子生物学等技术的发展，对非何杰金氏淋巴瘤的认识和分类分型也在不断的完善。这些对淋巴瘤的分类和分型以及判断预后和指导治疗均有非常重要的意义。

    从流行病学的角度来看，我国的淋巴瘤占肿瘤性疾病的3%~8%，发病率居全部恶性肿瘤的第11位，男性约为1.39/10万，女性为0.84/10万；发病年龄曲线高峰为40岁左右，男性多于女性，男女比率约为2.5：1；中部沿海地区发病率高于内陆地区。死亡率也占恶性肿瘤的第11位，且死亡率随年龄的增长而上升，但在肿瘤的构成比中，则随年龄的增长而下降，即淋巴瘤在年青人中较其它肿瘤为多。另外，据调查，在大城市（人口75万以上）的死亡率为1.38/10万人口，中等城市（人口25~75万）为1.23/10万人口，小城市（人口25万以下）为1.12/10万人口，农村为1.17/10万人口，说明大城市的死亡率略高于小城市和农村。

    在我国，何杰金氏淋巴瘤的发病率比非何杰金氏淋巴瘤要少，为非何杰金氏淋巴瘤的1/10，不到西方国家的1/3；它有两个发病高峰，分别是15~34岁的年轻人和大于50岁的老年人。中国医学科学院肿瘤研究所淋巴瘤研究组根据我国12个地区的病理资料，对1978~1982年的3366例恶性淋巴瘤进行分类，何杰金氏淋巴瘤占10.9%，其中以长沙最高为18.4%，北京最低为5.9%；非何杰金氏淋巴瘤占89.1%，其中北京最高为94.1%，长沙最低为81.6%。

    北京市肿瘤研究所1987年对城区恶性淋巴瘤统计表明，何杰金氏淋巴瘤的发病率男性为0.16/10万人口，占恶性肿瘤的0.09%，女性为0.17/10万人口，占全部肿瘤的0.12%；非何杰金氏淋巴瘤男性为0.74/10万人口，占肿瘤的0.42%，女性0.25/10万人口，占肿瘤的0.18%。上海市肿瘤研究所对1987~1989年市区统计表明，发病率何杰金氏淋巴瘤男性为0.49/10万人口，占肿瘤的0.2%，女性为0.28/10万人口，占肿瘤的0.1%；非何杰金氏淋巴瘤男性为4.72/10万人口，占全部肿瘤的1.7%，女性为3.15/10万人口，占肿瘤的1.5%。从资料显示，沿海地区淋巴瘤的发病率要明显高于内陆地区。

    关于淋巴瘤的病因目前尚未完全阐明，从现有的资料来看，其相关的病因或风险因素有：

    一、感染因素：①、EB病毒感染，EB病毒（一种DNA疱疹病毒）可引起人类B细胞恶变。约80%以上的伯基特淋巴瘤患者中EB病毒抗体滴度明显增高，而相同地区的非伯基特淋巴瘤患者中EB病毒抗体滴度增高者仅为14%；②、成人T细胞白血病病毒（HTLV-1），为C型逆转录病毒，主要流行于日本北海道和美国加勒比海地区，与T细胞淋巴瘤密切相关；③、HIV病毒，在HIV感染的患者中，何杰金氏淋巴瘤的发病率约增高7倍左右；中高度恶性的非何杰金氏淋巴瘤发病率是非AIDS患者的2倍；④、HCV，肝炎病毒C（HCV）可增加B细胞淋巴瘤的发病风险，尤其是免疫细胞瘤和生长在肝脏和大唾液腺的淋巴瘤；⑤、HHV-8，人类疱疹病毒-8，也称Kaposi’s肉瘤相关疱疹病毒，是一种新的亲淋巴DNA病毒，与最近提出的一种极少见的NHL即PEL（特征性体腔淋巴瘤/原发性渗出性淋巴瘤）有关，而且大部分同时有HIV感染；⑥、幽门螺旋杆菌（HP），90%以上的胃粘膜相关性淋巴瘤（MALT）在胃粘膜内可以发现幽门螺旋杆菌，其发病率明显高于正常人群；⑦、其他感染因素，一种可以引起莱姆病（Lyme Disease）的博氏疏螺旋体与一些皮肤型淋巴瘤有关，有研究表明，人类疱疹病毒-6（HHV-6）可能参与淋巴瘤的发病。

    二、免疫因素：某些自身免疫性疾病，如舍格伦综合征和桥本（Hashimoto）甲状腺炎等，罹患大细胞淋巴瘤的发生率可增加60倍之多，其他如系统性红斑狼疮、干燥综合征、器官移植等也可增加淋巴瘤发病风险。

    三、遗传因素：流行病学调查发现，淋巴瘤有时可见明显的家族聚集性，兄弟姐妹可先后或同时罹患淋巴瘤；同卵双胞胎比异卵双胞胎何杰金氏淋巴瘤的发病风险显著增高。另外，白色人种无论何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤的发病率都要比其他人种的发病率高。

    四、环境和职业因素：农业工作者NHL的发病率要高于一般人群，主要是由于接触杀虫剂、除草剂等，另外，地表水的硝酸盐污染在美国某些地区也在一定程度上与NHL高发有关；此外，接触化学试剂的工作如化学家、干洗工、印刷工人、木工、美容师等，染发尤其是使用永久性染发剂可增加NHL的发病风险，有资料显示，应用染发制剂引起的NHL在NHL病例中约占20%。

    五、营养与饮食：欧洲的研究发现，大量摄入牛奶（>2杯/每天）NHL的发病风险增加2倍，而这种发病风险只限于男性。美国一项对88 410例妇女和47 336例男性仅应用维生素A、C和E或多种维生素的调查研究显示，应用多种维生素可增加女性的NHL发病风险，而男性不受影响，仅仅应用维生素A、C、E与NHL发病无关。在应用多种维生素之后再仅用维生素A、C、E也可增加女性NHL的发病风险。另外，无论男女，长期有规律应用维生素A、C、E或多种维生素与致命性的NHL无关。

    六、吸烟：一直认为吸烟可增加NHL的发病风险，但流行病学研究结果目前尚未证实吸烟可增加NHL的发病风险。澳大利亚5个流行病学队列研究中有4个揭示吸烟与NHL发病无关，但是其中3个倾向于不吸烟，另一个研究发现严重吸烟可增加NHL发病风险，尤其是45岁以下。

    七、电离辐射：在日本广岛和长崎等地遭受原子弹影响的人群，淋巴细胞和组织细胞性淋巴瘤的发病率明显高于对照组。但一般认为放射线接触不是NHL发病的主要因素。

    八、化疗药物：暴露于某些化学药物是NHL主要风险因素，如HL后NHL的累积发生率为1%~6%。

    九、其他：血液输注可使NHL发病风险增加1.5~2.5倍，这种风险可能与转移感染因子和免疫抑制效应有关。在经济比较落后的国家和地区，儿童和青年人HL发病率要高于经济发达的国家和地区。

    淋巴瘤的临床表现无特异性，无痛性进行性淋巴结肿大为最常见的首发表现，约占全部病例的60%~70%，尤以颈部淋巴结肿大最为常见，其次为腋窝、腹股沟淋巴结，其他各部位均可发生。这类淋巴结肿大的特点是无痛性进行性增大，质地较韧如（硬）橡皮样，边缘清楚，表面光滑、活动性，大小不等，米粒绿豆大小至10cm或数十厘米，甚至可有数个淋巴结相互融合形成较大肿块，固定并与皮肤粘连，皮肤表面发红，偶有破溃。深部淋巴结肿大需借助有关仪器设备等检查方可明确。大约55%的淋巴瘤患者在初诊时有全身症状表现包括发热、盗汗和体重减轻，另外还有皮肤瘙痒和乏力等，出现这些全身症状通常是预后不佳的表现。

    其他如淋巴结外受累也不少见，如肝脾病变约占1/3左右，表现为肝脾肿大；胃肠道侵犯尸检病理约为30%，表现为腹痛、腹部肿块、呕吐、梗阻及消化道出血等；胸肺侵犯约为15%~40%，表现为胸闷、胸痛、咳嗽、咳痰、呼吸困难、肺部病变及胸腔积液等；心脏累积少见，可表现为各种心律失常、心电图改变、心包积液甚至心包填塞等；皮肤损害可表现为瘙痒、各种皮疹、丘疹和结节性肿块、皮肤溃疡等；骨骼累及率约为45%~60%，包括全身所有的骨骼均可受累，一般多见于胸椎、腰椎、骨盆等，其次为肋骨和颅骨，临床表现主要为骨痛以及软组织肿胀甚至骨折等；神经系统累及通常发生在疾病晚期，以脊髓压迫症最为常见，脑实质病变极少，约为0.25%~0.5%；肾脏的侵犯约为13%，多为双侧浸润性病变，或多发小结节，可有血尿、蛋白尿等，肾广泛浸润时可导致尿毒症，但甚少见；骨髓累及率约为9%~14%，尸检可高达30%~50%，可表现为全血细胞减少或白血病样改变。

    淋巴瘤的确诊必须依靠淋巴结的病理活检，目前随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学技术的发展，对淋巴瘤的诊断将越来越精准。其他的全身性检查对判断淋巴瘤的分期、预后和指导治疗也具有十分重要的意义。

    淋巴瘤虽然是恶性肿瘤性疾病，但近年来随着医学科学技术的不断发展和创新，新的药物和新的疗法的应用，使淋巴瘤已经成为了一种可以治愈的肿瘤性疾病。譬如以放疗为主治疗I和II期何杰金氏淋巴瘤的5年生存率达90%，晚期（III和IV期）何杰金氏淋巴瘤以联合化疗为主的方案治疗，其治愈率也在50%以上。但非何杰金氏淋巴瘤要远比何杰金氏淋巴瘤复杂，临床预后也较何杰金氏淋巴瘤差，对晚期中度恶性非何杰金氏淋巴瘤采用CHOP等方案联合化疗其4年生存率可达80%，高度恶性的进展性淋巴瘤也应采用积极全身化疗为主的方案，造血干细胞移植可使这类病人的5年生存率从32%提高到53%。 通过目前现有的化疗方案治疗NHL患者，总的5年生存率为50%~60%，30%~60%的中度恶性NHL患者可以治愈。

    近年来，随着对化疗方案的研究，采用大剂量化疗（HDCT）可以使复发难治的淋巴瘤患者的长期无病生存率（DFS）达到30%~65%，3年的无事件发生率（EFS）由原来的10%提高到53%。新的化疗药物的开发和应用，也为淋巴瘤的药物治疗带来了曙光，如新的拓扑异构酶I抑制剂—Topotecan 和SN-38在实验研究中显示出良好的效率，正逐渐应用到临床医疗实践中。另一类新药是抗嘌呤代谢药物，如磷酸氟达拉宾（FDA）和2-cdA等，都具有广泛的抗癌作用，在低度恶性淋巴瘤的治疗中显示了良好的效果，目前氟达拉宾已作为惰性淋巴瘤的一线治疗药物广泛地应用于临床，造福于淋巴瘤患者。

    低毒高效的靶向抗肿瘤药物也被广泛地应用到淋巴瘤的治疗中，如盐酸多柔比星脂质体注射液（凯莱，Caelyx），是阿霉素的脂质体制剂。作为靶向治疗的新的抗肿瘤药物，其生物毒性明显下降，普通阿霉素对兔的心脏毒性为67%，而凯莱仅为16%，肿瘤局部药物浓度比普通阿霉素提高至少6倍，显示了极强的抗肿瘤药性。单药治疗复发/难治的皮肤T细胞淋巴瘤总缓解率达88%，与其他化疗药组成的联合方案治疗初治的侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤其完全缓解率达85%。

    另一种靶向治疗药物硼替佐米（Bortezomib，Velcade，万珂），是一种新型的蛋白酶体抑制剂，在抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成和减弱肿瘤细胞的组织浸润等方面具有独特的作用。 CD20单克隆抗体美罗华（Rituximab）是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，治疗复发/难治的滤泡性非何杰金氏淋巴瘤总体缓解率为48%。与CHOP方案组成的R-CHOP方案目前已成为弥漫大B细胞淋巴瘤的经典治疗方案，与单用CHOP比较，治疗总反应率（ORR）为96%，R-CHOP的“事件”（死亡、复发或进展等）发生风险率降低了48%；死亡率下降49%；完全缓解率提高约20%；疾病进展的风险下降54%；完全缓解后复发的风险下降51%。 造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤是原发耐药和复发难治这类不良预后患者的重要选择之一。通过高剂量化疗加自体造血干细胞移植，取得了良好的效果。一组III期197例高危侵袭性NHL进行自体造血干细胞移植，中位随访4年，5年的EFS和总生存率（OS）分别为55%和74%，而常规治疗组分别为37%和44%。因此，与常规治疗相比，自体干细胞移植治疗敏感复发的NHL，无论在总生存（OS）和无病生存（DFS）上均有提高。异基因造血干细胞移植与自体造血干细胞移植相比有如下优势：一是避免了回输的造血干细胞被肿瘤细胞污染；二是移植物抗肿瘤（GVHT）作用可以清除宿主体内残存的肿瘤细胞。但高达30%的移植相关死亡率以及配型的困难是目前限制异基因造血干细胞移植治疗淋巴瘤的因素之一。

    其他治疗方法包括干扰素、白细胞介素2（IL-2）、细胞毒T淋巴细胞输注（CTLs）、肿瘤疫苗等生物治疗以及放射治疗等都在不同程度上提高了淋巴瘤的缓解率、长期生存率和治愈率。 淋巴瘤虽然是一种恶性肿瘤性疾病，但随着我国人民生活水平的不断提高，物质环境和自然环境的逐步改善，以及党和政府对我国医疗事业和人民群众基本医疗保险投入的不断加大，只要我们能够注意在日常生活中避免一些不利因素，对淋巴瘤早发现、早诊断、早治疗，是有希望治愈这种恶性肿瘤的。