肺纤维化不可怕，有办法治疗它！-谈纤维化性间质性肺病

肺纤维化不可怕，有办法治疗它！

——谈纤维化性间质性肺病的治疗

上海市胸科医院 呼吸与危重医学科 李锋

什么是纤维化性间质性肺病？

纤维化性间质性肺病（fILD）是指由未知或者已知原因引起的一类具有自发持续进展的肺部纤维化改变、进而导致患者的肺功能下降、生活质量降低、甚至早期致死的间质性肺病。本文中，为了便于理解，本文有时统一使用肺纤维化。

具体而言，这类肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化（IPF）、风湿免疫病相关的间质性肺病（CTD-ILD）、慢性过敏性肺炎(cHP)、晚期结节病、职业暴露相关的间质性肺病、以及其他的间质性肺炎。 其中，特发性（不明原因）肺纤维化是最典型，最为大家广泛认识的。

从影像学看，胸部CT表现为磨玻璃样改变、网格、蜂窝、牵拉性支气管扩张、肺结构破坏。

从病理来看，肺部病理切片显示肺泡、小叶间隔间隔增厚，成纤维细胞增生，胶原沉积，最后导致蜂窝肺、肺结构破坏。

为什么会发生纤维化性间质性肺病？

纤维化性间质性肺病的共同发病机制如下：

外源性吸入因素（如香烟、职业粉尘、有毒有害气体）导致反复的肺泡上皮损伤、内在自身免疫因素（如风湿免疫疾病、慢性过敏反应、各种治疗药物、胃食管反流）导致的肺泡上皮和/或血管内皮的损伤，介导各类炎症因子、生长因子的释放，氧化应激，炎症反应；肺局部的成纤维细胞募集、分化为肌成纤维细胞，细胞外基质过度分泌，同时出现上皮-间充质转化等；局部出现纤维化改变、新生血管，最终导致肺部不可逆的纤维化改变。

纤维化性间质性肺病有哪些危害？

患者的症状可轻可重。轻症患者的日常生活不受影响，可以表现为轻度咳嗽，少痰，活动后稍微胸闷，通常被误认为是慢性支气管炎。

重症患者表现为剧烈咳嗽，活动后胸闷气喘，而且呈进行性加重。有时会伴有体重下降、疲劳、食欲减退，全身不适，肌肉酸痛，严重影响患者的生活质量。通常被误认为是慢性阻塞性肺病（慢阻肺）、冠心病。肺功能检查结果显示限制性通气功能障碍，弥散功能障碍。

肺纤维化患者的疾病发展进程存在异质性（不同性）。诊断后的中位生存时间2-5年（取决于患者是否及时诊断、及时治疗）。有的患者的病程稳定慢，可以在6-10年内逐渐发展，叫稳定型(stable)。 有的患者的病程发展较快，在2年内出现肺功能指标的明显下降，叫进行型（或进展型）(progressive)。 更有少数患者在短期内（1年内）快速发展，肺功能恶化，症状恶化，如果不得到及时干预，会很快死亡，叫快速进展型(rapid progressive)。

因此，肺纤维化最大的危害在于致死性，主要的死亡原因是呼吸衰竭、肺部感染、肺栓塞等。

纤维化性间质性肺病的治疗方法有哪些？

最近，医学界提出一个概念，叫可治疗特质，即基于临床表型（phenotype）和内型（endotype）的认识，提出一个生物标志物指导的方法，以有助于个体化（personalised）治疗，从而提高疗效，更好的临床结局。

纤维化性间质性肺病的治疗策略，从病理生理的机制来看（病因-炎症-纤维化），分为3条。

1. 干预致病因素或暴露因素，包括戒烟、避免污染的环境，积极治疗影响肺纤维化的各种疾病如风湿免疫病、胃食管反流，避免使用可能导致疾病加重的药物，如抗肿瘤药物 、抗风湿免疫药、心血管病药物（下面详述）；

2. 对于以炎症反应为主的阶段，积极抗炎治疗，包括抗氧化剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、各种炎症因子的生物靶向拮抗制剂；

3.对于以纤维化为主的阶段，积极抗纤维化治疗， 包括各种抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布以及正在进行各种临床药物试验的新型抗纤维化药物、干细胞治疗）。需要说明的是，抗纤维化治疗只能延缓疾病进展，几乎不能逆转纤维化病灶，不能让纤维化病灶由“硬”变“软”。对于晚期的患者，肺移植治疗是唯一有效的办法。

纤维化性间质性肺病的治疗策略，从疾病进程、疾病行为来看（缓慢型、进展型、快速进展型），需要分型治疗，可治疗特质如下。

对于缓慢型、部分进展型

1.去除常见的病因  1）戒烟；2）避免抗原接触 针对HP；3)避免职业暴露 针对职业性间质性肺病; 4) 停用可能导致ILDs的药物；如抗肿瘤药物(23–51%): 博来霉素、吉西他滨、EGFR抑制剂、MTOR抑制剂（西罗莫司）、免疫检查点抑制剂；部分抗风湿免疫药 (DMARDs) (6–72%): 甲氨蝶呤、来氟米特、抗TNF-α制剂；抗生素 (6–26%): 呋喃妥因、达托霉素；非甾体类抗炎药物(NSAIDs) (0–23%) 阿司匹林；心血管药物(0–9%) 胺碘酮、苄普地尔、他汀类；5）积极治疗胃食管反流病；6）积极治疗风湿免疫病（CTD）（注意可能导致ILD加重的药物）。 需要说明的是，由于CTD本身可以导致间质性肺病、肺纤维化，而部分抗风湿药物也可能导致间质性肺病、肺纤维化，因此风湿免疫病学界提出了治疗双达标策略，即风湿免疫病（CTD）与间质性肺病（ILD）的双重达标，既要抗风湿治疗，也要抗间质性肺病治疗，以延缓患者临床恶化时间为目标，最终延长患者的生存期，提高生活质量。

2.支持治疗  1）增强免疫力， 注射肺炎疫苗、流感疫苗， 口服细菌溶解产物 （泛福舒、白葡奈氏菌片）；口服免疫调节剂（胸腺肽、匹多莫德）。2）家庭氧疗、 可移动式氧疗，适用于低氧血症的患者（指脉氧饱和度<90%）短期、长期的疗效正在评估中。3）肺康复 肺康复应该包括家庭氧疗、营养支持、科普教育、精神/心理支持、缓解症状，上肢运动、下肢运动、呼吸肌锻炼等等。 肺康复可以短期改善6WMD，提高生活质量，长期疗效不确定。

3.干预发病机制 现有的、公认的抗纤维化治疗的药物包括吡非尼酮、尼达尼布。 近年来多个大型临床研究均显示，两药均有改善肺功能、延缓疾病进展，提高生活质量的作用。 支持尼达尼布的研究有INPULSIS研究，研究人群：特发性肺纤维化（IPF）患者；SENSCIS研究，研究人群：系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者；INBULID研究，研究人群：进行性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）患者。支持吡非尼酮的研究有ASCEND研究  研究人群：特发性肺纤维化（IPF）患者；RELIEF研究 研究人群：非特发性肺纤维化伴有进行性进展的间质性肺病患者（非IPF-PF-ILD）；U-ILD研究 2期  研究人群：无法分类的进行性纤维化间质性肺病（U-ILD）。当然，未来更多的抗纤维化药物在处于临床试验阶段。目前，两药的联合使用，即吡非尼酮联合尼达尼布，药理机制已经证明，两者的作用机制不迭加，可以联合。

4.治疗合并症 肺纤维化疾病的合并症影响患者的生存时间。无并发症的， 中位生存时间 66个月；1-3个并发症， 中位生存时间 48个月；4-7个并发症，中位生存时间 35个月。

合并肺气肿/COPD： IPF合并肺气肿或COPD，又称为CPFE或者IPFE。

胸部CT显示上肺野的肺气肿，下肺野的肺纤维化。

处理：INPULSIS的事后分析显示，尼达尼布对IPF、IPF合并肺气肿患者同样有效；吡非尼酮或许有用；支气管舒张剂可以经验性地使用。

合并肺动脉高压：采用经胸壁心脏超声或者右心导管测定进行诊断，常见于严重缺氧、6MWD后氧饱和度下降明显的患者。

处理：治疗原发性肺动脉高压的药物（波生坦、安贝生坦、马昔腾坦、利奥西呱）对肺动脉高压无效，西地那非 可以改善氧饱和度，改善DLco, 改善呼吸困难，提高生活质量。

合并肺癌：胸部CT+经皮肺穿刺（经支气管镜） 进行诊断。

处理：外科手术，治愈手段，但是导致急性加重、致死。化疗、放疗、免疫治疗，可以导致急性加重、致死。抗纤维化治疗可以降低肺癌的发生率，每6-12个月胸部CT检查有助于早期发现。个人认为，肺移植治疗对于合并早期肺癌的PF患者是一箭双雕的作用

合并睡眠呼吸暂停： 多导睡眠监测进行诊断。

处理：CPAP治疗改善夜间缺氧，改善心血管事件

合并肺栓塞：对于肺功能正常，而症状进行性加重的，要当心肺栓塞

处理：现有的证据显示，抗凝治疗的效果有限。

合并心脑血管疾病事件：主要包括高血压病、缺血性心脏病/冠心病、心律失常（房颤）、心力衰竭、脑血管缺血、中风

处理：心内科会诊、神经内科会诊

合并胃食管反流：通过胃镜检查、24小时食管PH监测来确诊

处理：抑酸治疗、抗反流手术治疗的疗效存在争议；需要精选患者开展前瞻性临床研究。

合并焦虑、抑郁：在呼吸病患者中很常见，影响生活质量。

处理：肺康复、心理支持。

对于部分进展型、快速进展型

1.治疗急性加重

急性加重是指1个月以内，患者的呼吸道症状（咳嗽、呼吸困难）出现恶化。

HRCT表现，典型UIP型基础上出现新的磨玻璃和(或)实变影，有3种类型：弥漫型、 多灶型和周边型。

血气分析显示严重的低氧血症。

一般来说，每年5-15%的IPF患者会发生急性加重, 死亡率50-80%； 而其他类型的纤维化性间质性肺病出现急性加重，死亡率大约在8-10%。

支持治疗：包括，经鼻导管氧疗: 经鼻导管的高流量氧疗；经鼻高流量湿化氧疗: 维持脉氧饱和度(SpO2)在88%以上。

机械通气：目前认为有创机械通气并不能使AEIPF患者获益；作为AEIPF患者肺移植过渡，单独机械通气或联合体外膜氧合(ECMO)。

预防静脉血栓栓塞: 应该常规采取预防住院患者静脉血栓栓塞的措施，如弹力袜、间断性使用双下肢气压泵和低分子量肝素等。

药物治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抑酸治疗、抗感染治疗、抗纤维化治疗。

2.肺移植

国际心肺移植协会制定的肺移植等待标准，当出现下列情况时，应当考虑肺移植，进入移植等待名单， 1.半年内两次肺功能检查显示，用力肺活量（FVC）下降≥10%,或者弥散功能下降≥15%； 2. 静息氧饱和度<88%或6分钟步行距离<250米；或半年内两次6分钟步行距离下降>50米。 3. 经胸壁超声或右心导管显示，肺动脉高压。 4. 由于症状加重、肺功能下降、气胸、急性加重而住院。

其实，我国相当一部分的肺纤维化患者已经达到等待肺移植的标准。很多患者担心一是经济问题，二是手术的疗效，三是抗排异问题。肺移植的费用并不是很高，肺移植的5年存活率在50%-60%，随着抗排异药物的国产化，每月抗排异药物的费用也在下降。

肺移植成功与否的因素：术前IPF的严重程度、是否使用人工心肺（ECMO）、肺动脉高压程度、术后6个月身体机能的恢复程度。

上海市胸科医院于上世纪90年代成立肺移植团队，于2002年进行第1例肺移植手术，至今已开展近百例肺移植。患者的年龄跨度从34岁到73岁，最长的术后存活时间达15年。尤其2021年9月份成功为一例肺纤维化急性加重，使用ECMO治疗8天后，顺利进行了肺移植，体现了医院在肺纤维化方面的综合救治实力。

总结一下，对于不同疾病表型的纤维化性间质性肺病，

缓慢型、部分进展型：1.去除常见的病因 ；2. 支持治疗 含肺康复；3. 干预发病机制；4.治疗合并症

部分进展型、快速进展型：1.治疗急性加重；2. 肺移植

总之，通过分析纤维化性间质性肺病的可治疗特质的最终目的是为了指导治疗方案，减轻症状，提高生活质量，改善肺功能，提高运动耐力，减少住院率，减少急性加重，最终延长患者的生存时间。