胰腺内分泌肿瘤的治疗

胰腺内分泌肿瘤(pancreatic endocrine neoplasm，PEN)约占全部胰腺肿瘤的2％～4％，年发病率约为1/10 000。根据有无临床症状及分泌的激素水平可分为功能性和无功能性胰腺内分泌肿瘤。前者以胰岛素瘤最为常见，胃泌素瘤次之，胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等较为罕见；后者约占胰腺内分泌肿瘤的30％～50%。另外有约10％～20%的患者合并多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasm，MEN)。除胰岛素瘤约有10%为恶性外，其他胰腺内分泌肿瘤约60％～80%为恶性，且发现时多已存在肝脏转移[1-4]。福建省立医院基本外科黄东航

胰腺内分泌肿瘤的治疗包括手术、药物及内分泌治疗等，其中手术是最主要的治疗手段。由于大部分胰腺内分泌肿瘤的恶性程度较低，生长缓慢且预后较好，因此在手术的实施上更趋积极。对良性胰腺内分泌肿瘤，应在完全切除肿瘤的同时尽可能的保留胰腺功能；对恶性胰腺内分泌肿瘤，则应尽可能将原发及转移灶一并切除，甚至实施姑息手术。具体手术方式取决于肿瘤的性质、部位、大小、数目、与周边组织的关系等。

1 胰岛素瘤

胰岛素瘤约占胰腺内分泌肿瘤的25%，是最常见的胰腺功能性内分泌肿瘤，临床上多以Whipple三联征为主要表现，并具有90%为良性，90%为单发，90%的肿瘤直径＜2 cm三特点。

术前应有明确的定性和尽可能明确的定位。术中必须行全面探查，避免遗漏多发病灶。术中超声及细针穿刺活检是目前最敏感的定位手段，文献[5]报道其定位胰腺内分泌肿瘤的敏感性可达90%。术中充分显露胰腺并行手指触诊是明确定位的重要手段之一。对胰头部胰岛素瘤，应打开十二指肠侧腹膜，充分游离胰头部，以便行术中指诊和超声检查。对胰体尾的胰岛素瘤，在打开胃结肠韧带和充分显露胰腺后，胰体尾的肿瘤多可扪及。

术中明确定位后，可根据探查情况决定采取何种术式:①肿瘤表浅、直径＜2 cm、与周围组织易于分离的肿瘤，首选胰岛素瘤摘除术，这是胰岛素瘤外科治疗中最为常用的术式；②胰腺实质深部的肿瘤，可选胰腺局部切除术，包括胰腺节段切除术、胰体尾切除术等；③胰体尾部多发肿瘤，可采取胰体尾切除术，术中根据脾脏血供情况决定是否保留脾脏；④胰头和钩突部的巨大肿瘤或多发肿瘤，可行保留十二指肠的胰头切除、保留幽门的胰头十二指肠切除或胰头十二指肠切除术等；⑤术中未能找到肿瘤，不应盲目行胰体尾切除，可于术中行门静脉、脾静脉分段采血以便术后对上述标本进行胰岛素测定帮助定位，或术后行动脉刺激静脉采血（ASVS）定位明确肿瘤所在区域后行再次手术。仍不能定位者予以密切随访；⑥术中发现淋巴结或肝脏转移、肿瘤局部侵犯等恶性表现者，应行肿瘤根治性切除及区域淋巴结清扫术，包括胰体尾、脾切除、区域淋巴结清扫术等[6,7]。

值得注意的是，无论采取何种手术方式，术中均应结合超声、血糖监测及快速冰冻病理检查等以判断是否完全切除所有胰岛素瘤并了解其性质，避免遗漏或误判病变。

2 胃泌素瘤

胃泌素瘤占胰腺内分泌肿瘤的15%，其中60％～90%为恶性，约40％～70%的胃泌素瘤发现时已有肝脏转移。胃泌素瘤生长缓慢，腹痛是其常见的临床症状，此外还有腹泻、烧心、恶心、出血等。胃泌素瘤大多位于“胃泌素三角”区域，包括胰头部和十二指肠第一、二段。散发性胃泌素瘤半数以上位于十二指肠，其直径多＜1 cm；位于胰腺的胃泌素瘤直径常＞2 cm，胰头及钩突部较胰体尾多见。了解胃泌素瘤的上述特点有利于外科治疗的选择。

手术是根治胃泌素瘤的唯一手段，而且能减少其肝转移的几率。有文献[8]报道处于相同病程的两组胃泌素瘤，160例行手术治疗，35例仅行保守治疗，术后肝转移的发生率分别为5%和29%，15年生存率分别为98%和74%，说明手术切除既可延长生存时间，又可延缓疾病进展。

在胃泌素瘤的外科治疗方面[6]：①不存在肝转移的散发胃泌素瘤，常规应行胃泌素瘤摘除术；②胰腺胃泌素瘤，直径多＜2 cm，术中指诊扪及或超声易发现；若肿瘤直径在5 cm以内，无恶性表现，可采用肿瘤摘除术；若直径＞5 cm或存在肿瘤局部侵犯，则需根据肿瘤所在部位采取相应手术。位于胰头及钩突部的胃泌素瘤可行保留幽门的胰十二指肠切除（PPPD）术或胰十二指肠切除术；位于胰体尾的胃泌素瘤应行胰体尾、脾切除术，同时均应行区域性淋巴结清扫；③十二指肠的胃泌素瘤，常位于十二指肠降部的粘膜下层，直径多＜1 cm，往往多发且半数以上为恶性。而一般只有在肿瘤＞0.5 cm的情况下才可通过指诊发现。因此即便不能扪及肿瘤，也应纵行切开十二指肠降部检查。Norton等[9]对143例中的79例实施十二指肠切开探查发现胃泌素瘤的比例约98%，而未切开十二指肠的患者发现胃泌素瘤的比例仅76%。随访发现十二指肠切开的胃泌素瘤手术，术后近期和远期的治愈率明显增高。发现十二指肠胃泌素瘤后，对＜0.5 cm的肿瘤可连同表面粘膜一并摘除，较大者则应切除包括足够厚度的十二指肠壁在内的肿瘤组织。尽管胃泌素瘤多＜1 cm，但其区域淋巴结转移率高达60％～80%。所以不管采取何种术式，均应实施区域淋巴结的清扫：沿胰头表面、胆总管、肝动脉直至腹中线水平的可见淋巴结均应予以切除；④MEN-1中的胃泌素瘤，由于MEN-1相关胃泌素瘤多为恶性、多发、术后复发率较高，此类患者是否应手术、切除范围大小方面目前存在争议。有学者建议将保留幽门的胰十二指肠切除术作为胰头部胃泌素瘤的标准术式，其原因是胃泌素瘤多发于十二指肠，切除此区域后肿瘤复发几率将会降低。Tonelli等[10]报道MEN-1相关胃泌素瘤患者行PPPD术后治愈率可达77%。但在实施PPPD手术前，应慎重权衡手术获益与并发症的利弊关系。

3 无功能胰腺内分泌肿瘤

无功能胰腺内分泌肿瘤约占胰腺内分泌肿瘤的30％～50%，患者缺乏典型的临床症状，多通过影像学检查或因肿瘤产生压迫症状而发现病变。可表现为腹痛、体重下降、胰腺炎、黄疸等，在部分病例中甚至以肝转移为首发表现。

此类肿瘤的外科治疗：①根据肿瘤的部位、大小和病理分型可选择局部摘除、胰头十二指肠或保留十二指肠的胰头切除等术式[6,11]；②对于恶性无功能胰腺内分泌肿瘤，不管是否存在局部浸润，多主张行扩大根治术，避免遗漏任何肿瘤。而且，由于淋巴结转移较为常见，故应常规实施区域性淋巴结清扫。是否需要行扩大根治手术目前存在争议；③对于MEN-1相关的无功能胰腺内分泌肿瘤，手术的时机和范围尚无定论。Bartsch等[12]主张对＞1 cm的肿瘤进行手术。其依据在于肿瘤＞1 cm的患者中有20%出现淋巴结转移。

4 其他少见胰腺内分泌肿瘤

其他少见胰腺内分泌肿瘤包括胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。由于胰高血糖素瘤多为巨大或恶性，故应首选手术切除，建议行开腹手术。联合应用中长效生长抑素类药物、氮烯唑氨、化疗或肿瘤栓塞等辅助治疗[6]。而血管活性肠肽瘤以水样泻、低钾和无(低)胃酸的三联征为主要表现，其治疗手段仍以手术为主，但应注意术前纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，术后根据肿瘤性质选用辅助治疗[13]。

5 恶性胰腺内分泌肿瘤肝转移的手术治疗

5.1 恶性胰腺内分泌肿瘤的治疗

胰腺内分泌肿瘤中除胰岛素瘤约10%为恶性外，其他胰腺内分泌肿瘤恶性率达60%～80%。临床症状出现时往往已有局部侵犯和远处转移。对出现淋巴结和肝脏转移、周围脏器和后腹膜浸润、直径＞3 cm的肿瘤应怀疑恶性的可能。恶性胰腺内分泌肿瘤的治疗包括以手术为主的综合治疗。术中尽量切除原发病灶、周围转移淋巴结及肝脏表面转移灶，肝内病变可进行B超导引下酒精注射、射频消融、肝动脉插管化疗、肝动脉栓塞等。术后辅以生长抑素及其类似物等药物治疗[6]。

5.2 恶性胰腺内分泌肿瘤肝转移的手术治疗

由于肝转移是胰腺恶性内分泌肿瘤的主要表现，故特别对恶性胰腺内分泌肿瘤肝转移的手术治疗加以讨论：①对于单发、孤立的肝转移灶，以及局限于某一肝段、肝叶的肝转移灶，可在切除胰腺原发肿瘤的基础上联合肝转移灶摘除、楔形切除或肝段、肝叶切除术，甚至联合半肝或扩大半肝切除。但由于肝脏转移灶多呈多中心性,仅有10%的患者转移灶局限于某一肝叶而能够行此类根治性切除[14]；② 对原发病灶局限伴广泛肝转移且全身情况良好的病例，经严格挑选可考虑行原发病灶切除加同种异体肝移植术，Rosenau[15]报道19例肝移植手术，1、5、10年生存率分别为89%，80%和50%，所有死亡病例均与肿瘤复发有关，所以应妥善把握肝移植指征；③此外，Olausson等[16]报道多脏器联合移植的恶性胰腺内分泌肿瘤多发转移5例：2例死于移植相关因素，1例死于肿瘤复发，1例术后第4年肿瘤复发但成功存活，1例术后1年内即达到无瘤生存。其手术指征有待探讨。

6 腹腔镜手术在胰腺内分泌肿瘤中的应用

随着腹腔镜技术的进步，腹腔镜手术在包括胰腺内分泌肿瘤在内的许多胰腺疾病中逐步得到应用[17]。由于除胰岛素瘤以外的多种内分泌肿瘤均以恶性居多，故腹腔镜手术多用于胰岛素瘤[18]和部分直径较小的良性无功能胰腺内分泌肿瘤。腹腔镜手术的应用指征包括：肿瘤＜2 cm，位置表浅、肿瘤与脾血管、门静脉、胰管存在间隙、无恶性表现等；若不存在以上指征，则应选择开腹手术。腹腔镜手术具有微创的优点，但选择腹腔镜手术的同时也意味着术中扪诊将不可行。因此，术前超声内镜和术中腹腔镜超声的使用就更为重要，通过上述检查明确肿瘤的大小、位置、与胰管及周围血管的关系，可以为术式的选择提供重要信息。腹腔镜手术的应用为胰腺内分泌肿瘤的外科治疗提供了更多的选择。

总之，不同于胰腺外分泌肿瘤，胰腺内分泌肿瘤的恶性程度低、预后均较好，治疗上应当更加积极。可根据不同类型胰腺内分泌肿瘤的特点选择合适的外科治疗方式，术后根据其性质辅以生长抑素等内分泌治疗，以期达到更好的治疗效果。