男性不育症的病因研究进展

广州市第一人民医院生殖医学中心男科医师   祝亚桥

近半个世纪以来，由于各种因素的影响，全球范围内男性生育力呈现下降趋势。依据WHO的推荐认为，育龄夫妇同居一年以上，有正常的性生活而未采取任何避孕措施，由男方原因造成女方不孕者，称为男性不育。据统计，目前不孕的发生率约为15%，男性因素造成的不育约占50%，给社会造成很大影响，也不利于人类的可持续发展。由于多数男性不育的发病原因、发病机理和病理过程仍不十分清楚，使得男性不育的治疗以辅助生殖技术为主。本文对近年有关男性不育的相关病因研究综述如下。广州市第一人民医院生殖医学中心祝亚桥

1.性功能障碍与不育

性功能障碍在目前男性中占有相当比例，其导致的不育约占总的男性不育的1.7%，与不育相关的男性性功能障碍包括：勃起功能障碍、性交不射精和逆行射精。正常的性交和射精是生育的必备步骤，但勃起功能障碍有相当一部分原因是由心理和精神因素引起，研究表明当抑郁症发生时，交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，致使夜间自发性勃起明显减少或消失，并且患者对性丧失欲望。在抑郁症状解除后，患者的性功能也会有一定程度的恢复。另外前列腺炎、膀胱尿道炎、膀胱颈部肌肉异常、尿道下裂、阴茎血管疾病、阴茎硬结症、手术或外伤后神经损伤等都可以成为性功能障碍的诱因。最新欧洲泌尿外科会议一致认为，勃起功能障碍（ED）发生是血管内皮功能障碍的早期信号，作为全身血管疾病的一种早期表现，与预测冠状动脉疾病发生相关。虽然ED和许多心血管疾病的危险因素相关，他能否作为一种与年龄无关、独立的预测指标心血管事件发生的指标而引起人们的关注。有研究表明吸烟可导致男性ED发生率增加，且目前吸烟引起的ED具体机制不详，有人通过大鼠吸烟模型研究表明，烟雾作用24h后的大鼠，发现阴茎海绵体平滑肌/平均动脉压、Masson染色检测阴茎平滑肌和阴茎纤维组织比例、末端转移酶标记技术（TUNEL）检测凋亡指数等，均有不同程度的改变，吸烟大鼠阴茎重量明显小于正常大鼠。5-羟色胺和多巴胺都是参与射精密切相关的神经递质，有研究表明对于那些射精障碍或早泄的患者，通过选择性的多巴胺受体拮抗剂，可能会起到一定的疗效，但其具体作用机制仍不清楚。

2.免疫因素与不育

免疫因素约占男性不育的3.1%，如外伤等原因导致血睾屏障破坏时，精子溢出被巨噬细胞等免疫细胞吞噬而产生免疫应答，进而产生抗体。输精管结扎术后也会有相当部分病人出现AsAb，术后结扎部位会出血、肿胀，而组织中的淋巴细胞、浆细胞及管腔中的精子与巨噬细胞相遇，都会导致精子蛋白与人体免疫系统相遇而产生相互作用，由于精子头部、尾部的不同区域含有许多相关特异蛋白，因此机体会产生许多不同类型的AsAb。目前研究认为AsAb造成的不育机制主要通过：1.使精子凝集，使精子丧失前进动力，不能够穿过输卵管而授精；2.阻碍精子释放透明质酸酶，抑制顶体反应。Kaplan等曾报道FA-1抗体能够阻碍人精子获能及顶体反应，但对已结合透明带的精子，并不能起到抑制作用。3.影响精子穿过透明带，从而使精卵融合受影响。4.对受精卵上的精子特异性抗原起反应而造成早期胚胎死亡。可见，AsAb对精子会产生多方面的影响，目前的研究重点仍在发生机制探讨上，只有弄清楚其发病机理，对下一步的治疗才有更好的指导作用。

免疫系统中的补体成分也可能在不育中发挥了重要的影响。在精子顶体膜表面表达的CD55是一种隐匿性自身抗原，极易与外源性病原体结合，当局部免疫失衡或受到感染时，CD55可能成为免疫系统攻击对象，产生抗CD55抗体。Mizuno等研究发现，若敲除CD55蛋白，生殖道内补体C3成分将明显增加，免疫活性升高而产生自身抗体，导致不育。

3.特发性不育，即原因不明的不育

此类不育约占男性不育患者的70%，也是不育症的复杂性和特殊性所在，是目前研究男性不育的热点之一。他包括原因不明少精子症、弱精子症、畸形精子症、无精子症等四类。此类不育至今病因、病机未明。但随着检测手段的不断更新发展及基因定位敲除技术的发展，不断发现很多基因和染色体的病变可能与男性不育相关，这些相关基因的发现，可能对后续研究和治疗起到重要的作用。

3.1无精子症因子（AZF）内的候选基因

近年来研究表明与精子发生关系最密切的基因叫做AZF，定位于Y染色体q11区，他的异常和很多原发性无精子症的发生密切相关。这一区域分为1996年Vogt等发现的AZFa、AZFb、AZFc和后来发现的AZFd四个区域。AZFa主导精母细胞的分裂增殖，它包含3个候选基因，USP9Y、DBY和UTY。Foresta研究表明DBY基因在精子发生中起着重要的调控作用，DBY基因的缺失，患者表现为唯支持细胞综合症（SCOS）和生精障碍，USP9Y的作用是对DBY的表达起下调作用，而UTY基因的作用有待进一步研究发现。AZFb缺失的患者表现为生精细胞停滞于减数分裂时期，而发生这种情况可能是由于缺失的延伸或在X和Y染色体配对过程中相关基因的缺失，造成减数分裂时染色体不能匹配而发生生精障碍。AZFc区最主要的候选基因是DAZ基因家族，Ferlin等对不育男性相关基因序列检测研究表明，DAZ家族中DAZ1/DAZ2与生精障碍密切相关，而DAZ3/DAZ4与生精关系不大。Kent-First等通过对不育患者基因序列比对，发现除了以上3个AZF区外，还有一个AZFd区，这个区域的微缺失患者表现为轻度少精或者仅表现为精子形态的轻度异常。另外还有一些其他定位于Y染色体的基因，包括CDY1、BPY2等，这些基因与不育的关系有待进一步研究。

3.2位于X染色体染色体与不育相关的基因

X染色体上的雄激素受体（AR）基因突变和泛素蛋白酶26基因的缺失等均被研究发现与男性不育密切相关。AR突变可导致雄性激素不敏感综合征，并引起不育。AR基因位于Xq11-12区，包含8个外显子。但有研究认为AR基因与男性不育的关系是建立在不同遗传背景上的，因此对其确切的功能仍待进一步探讨。

3.3位于常染色体染色体与不育相关的基因

目前研究发现常染色体上与男性不育密切相关的基因包括：DAZL基因、SYCP3基因、tsMCAK基因、Cstf2t基因、MTHFR基因、ER基因、CFTR基因及其他一些性激素受体相关基因FSHR基因、LHR基因等，他们均可以在男性精子有丝分裂、减数分裂或精子形态方面影响生育，常染色体上还有许多其他与生殖相关基因的功能有待研究和发现，因此遗传性的检查对于解决男性不育问题非常重要。

4.单纯精浆异常导致的不育

精子形态及功能正常，但精浆理化性质异常至液化时间延长或不液化，炎症导致白细胞数量增多等，可能会影响精子授精作用。有研究表明，大约90%的精液不液化患者同时伴有前列腺炎，而前列腺炎患者中有接近12%精液不液化者，因此精液不液化最常见的原因可能是生殖系统炎症所致。精浆中含有蛋白质、脂类、各类碳水化合物、离子、各种微量元素、有机酸等，有研究表明精液中微量元素的缺乏如锌离子等，会使性腺分泌减少，精子形成过程受阻及导致不育。因为锌参与精子细胞发育、成熟、激活、获能和凋亡，正常量的锌可以维持精子较好的活力，延缓细胞脂质氧化。Sawane等研究指出，精浆中存在的特殊的乳酸脱氢酶同工酶LDH-X，在精原细胞和精子内以特异分子形式存在，在精子能量代谢起重要作用，对精子的发生和成熟具有重要意义，可以作为评价精液质量的一种指标，但同时检测精浆LHD-X活性也具有其局限性，例如因梗阻等原因导致的不育，患者LHD-X活性反而较高，而一些少精或无精者这一指标是偏低，这一因子产生的原因及其与不育的因果关系还有待进一步明确，总的来说，LDH-X对不育的患者有一定的检测指导意义。精浆中转铁蛋白作为β1球蛋白与铁结合的一种复合物，主要是由睾丸支持细胞分泌，他的功能是铁的转运载体，将血液中的铁转运至曲细精管上皮处于不同发育时期的生精细胞，促进精子细胞的发育。当精浆中转铁蛋白含量减少时，将直接影响精子的形成和释放，也提示支持细胞或曲细精管生精功能障碍。

5.医源性不育

主要由于医疗过程中，出现的手术的意外损伤，如误扎输精管、血管、神经等，盆底手术中损伤勃起相关的神经，长期的放疗或化疗等这些医源性因素，影响精子生成、储存、转运和排泄，从而导致不育。

6.全身性疾病与不育

人体正常生精功能、性功能的维持需要全身循环、神经、内分泌等多个系统共同参与，当机体出现疾病时，如心血管疾病、糖尿病、肝脏疾病等，生殖能力可能也会受到影响。有研究指出肝脏疾病也可诱发男性不育患者的精液及精细胞核异常。维生素A对血睾屏障维护及精子生成具有重要的作用，Morales等研究大鼠在长时间缺乏维生素A的情况下，大鼠发生唯支持细胞综合症，睾丸体积缩小，曲细精管生精上皮细胞数量明显减少，造成大鼠不育。

7.先天性疾病与不育

指先天性睾丸发育异常或生精障碍等导致的男性不育，包括先天性无睾丸症、隐睾、先天性睾丸发育不全综合征，Klinefdter综合征、XYY综合征、XX男性综合征、单纯支持细胞综合征等。

8.后天获得性睾丸损伤与不育

由于睾丸外伤、放射线、超声波辐射、电磁波等造成睾丸萎缩、生精功能损害，或睾丸长期处于高温条件下，影响睾丸生精，导致不育。近年来有研究资料表明，手机辐射、电脑辐射等也可能对男性精子质量产生重要影响。

9.精索静脉曲张与男性不育

精索静脉曲张已成为导致男性不育的一个十分常见的因素，也是临床研究不育的热点之一。据统计，不育症患者中精索静脉曲张的发生率高达30%-40%，说明其与不育关系密切。它所造成不育的机制至今仍未完全阐明，目前研究表明主要与以下几种机制有关：1.毒素反流机制：5-HT是一种重要的神经递质，并通过受体作用于血管，研究发现精索静脉曲张患者精索静脉血中5-HT浓度明显高于外周血，Devoto等认为由于睾丸静脉血反流，造成5-HT在睾丸异常蓄积，作用于睾丸微血管使之过度收缩，从而减少睾丸血供，使睾丸向间质纤维化、间质细胞肿胀变性，雄激素合成障碍，未成熟精子过早脱落，导致精子数量及活力降低致不育[34]。2.活性氧机制：活性氧是一类具有高度反应活性的含氧基团，包括过氧化氢、过氧离子、氢氧基等，其含量超标会使氧化/还原动态失衡，过度激活促凋亡基因P53的核酸内切酶、脂质过氧化损伤细胞膜等机制，诱发精子细胞凋亡。Allamaneni等研究发现精索静脉曲张致男性不育患者睾丸中活性氧含量明显高于正常人，且其升高程度与精索静脉曲张的程度正相关，表明活性氧的升高可能是精索静脉曲张导致男性不育的原因之一。3.NO机制：NO作为一种细胞介质，是由NO合酶（NOS）以L-精氨酸为底物催化生成，且在男性生殖系统各细胞中广泛存在，有研究表明NO可通过鸟氨酸环化酶调节精子获能及顶体反应的过程，当NO浓度过高时可抑制精子获能和降低顶体反应率。Ozbek等研究发现，精索曲张者精索静脉血中NO含量明显升高，与精子密度、形态异常率及活性异常成相关性。令有研究表明NO过高，能够抑制三羧酸循环中的NADPH脱氢酶和琥珀酸脱氢酶系，降低细胞内能量ATP生成水平，减少精子活动所需能量。NO还可通过抑制睾丸间质细胞内细胞色素氧化酶P450的活性，影响睾酮的生成，从而影响睾丸生精。4.免疫机制：正常机体由于血睾屏障的存在和免疫抑制功能，不会产生自身抗体，Golomb等发现精索曲张不育大部分患者外周血及精液中可检测到AsAb的存在，AsAb干扰精子的活力或黏附在精子膜上，引起精子形态和功能异常，导致不育。但产生这一结果的原因仍有待进一步研究。5.细胞凋亡机制：精索静脉曲张时，淤血至睾丸局部温度升高，血液中的代谢废物蓄积、氧化应激及免疫作用等多种因素，使生殖细胞凋亡增加，导致生育力下降或不育。因此，综上所述精索静脉曲张致睾丸生精异常是一个十分复杂的病理过程，还有待进一步的实验及临床研究，为精索静脉曲张男性不育的治疗提供支持。

10.男性附性腺感染导致的不育

近年关于前列腺炎、附睾炎、精囊炎等生殖系统的感染研究很多，慢些前列腺炎由于炎症因素存在，细菌致使精子凝集、精子活动力差、精液的理化性质发生改变，导致不育。另有研究表明感染也可通过影响睾丸内NO、丙二醛MDA和超氧化物歧化酶SOD等的含量，介导对生精小管内产生质过氧化损伤，从而降低精子运动能力等导致不育。支原体和衣原体的感染引起精子膜和顶体的破坏，并产生神经氨酸样物质干扰精子与卵子结合，造成不育。另外研究发现，支原体、衣原体和精子具有交叉抗原，可以诱发免疫反应而产生自身抗体，诱发免疫性不育。

11.内分泌疾病造成的不育

男性精子生成的需要下丘脑-垂体-睾丸轴激素的正常分泌调节，下丘脑间隔90～120min从视前核和弓状核脉冲式释放促性腺激素释放激素，到达垂体门脉系统后刺激腺垂体分泌FSH和LH，FSH进一步作用于睾丸间质细胞促进睾酮分泌，LH则作用于支持细胞促进分泌睾酮及其他精子生成过程需要的营养物质。当性腺轴出现疾病，如垂体瘤等致神经内分泌失调，影响睾丸发育及精子生成，导致不育。另外肾上腺皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下、糖尿病等内分泌疾病等内分泌疾病也可通过下丘脑-垂体-睾丸轴或者全身因素影响生育。有研究者指出对于一些特发性不育病因未明者，对其治疗采用一些激素类的药物进行经验性的治疗，对男性不育也可能会收到一定效果，这也说明一部分特发性不育可能和内分泌疾病相关联。

总结上述各种病因可见，男性不育往往不是一个独立的疾病，而可能是由多种因素交互作用所致的结果，对某些特发性不育症的诊断目前仍然较困难。随着分子生物学技术、细胞生物学技术及基因功能的进一步深入研究，不育的病因和病理机制的初步阐明，相信男性不育的问题将会得到满意的解决。