皮肤黑色素瘤治疗
2018年11月09日 8665人阅读 返回文章列表
皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant
melanoma，CMM）的发病率和死亡率逐年增高，
美国癌症协会2005 年统计有59580 例新发病例，
7770 例死于该病，且以每年4% 递增，远超于其
他恶性肿瘤[1]。CMM 恶性程度高，早期易发生淋
巴和血道转移，预后差，目前尚无有效的治疗方
案，现就C M M 的诊断、临床分期、外科手术及北京大学肿瘤医院放疗科徐刚
辅助治疗进展进行介绍。
CMM 的临床表现及诊断
CMM 恶性程度高，易转移，预后差，故早期
诊断极为重要。“ABCDE”诊断方法为多数学者
认同[2]。A（asymmetry）：不对称性，B（border）：
弥散状边缘，C（color）：颜色不均，D（diameter）：
直径多＞ 5mm，E（enlargement）：增大或进展趋
势。临床常见分型[3]有浅表扩散型、结节型、恶性
雀斑型、肢端型，肢端型是非裔美洲人和亚洲人
最常见类型。组织学活检已普遍开展，切除活检
包括病变边缘1～2mm 的正常皮肤；对病灶较大
切除活检困难时，切开活检可以考虑；刮取活检
需包括整个病变范围以及皮下组织；钻取活检常
用于直径小于1cm 的病灶，对于较大病变组织，
则需多处取材避免样本错误；细针抽吸活检不建
议用于原发C M M ；病理组织学诊断不能确定是
否为CMM，而临床高度可疑者，则有必要再次活
检。血清学检测如HMB45、S-100 β、LDH、MIA
等均可用于辅助诊断。病理活检证实C M M 的患
者，详细病史、体格检查、各系统排查和追踪随
访都应进行。淋巴结病变、肝肿大、神经病学症
状、骨痛和胸片异常应高度怀疑肿瘤转移。研究
表明，胸片有15% 的假阳性率，不推荐常规CT 和
PET 筛查，除非已知有转移或血液学检查及胸片
发现了异常。Roberts[4]在2002年治疗指南上建议
原位肿瘤无需随访，肿瘤厚度＞ 1mm 的病灶每6
个月随访１次至少2年，侵袭性黑色素瘤需每3个
月随访１次至少3 年。Garbe[5]建议每3 个月随访
应至少5 年，接下来的第6 至10 年中每6 个月随
访１次。
C M M 的分期和预后
AJCC[6]新修订TNM 分级。T 分级：T x 原发
肿瘤不确定，T0 无肿瘤存在证据，Tis 原位肿瘤，
T1（a/b）肿瘤厚度≤ 1.0mm，T2（a/b）肿瘤厚度
1.01～2.0mm，T3（a/b）肿瘤厚度2.01～4.0mm，
T4（a/b）肿瘤厚度＞ 4.0mm。a 无溃疡，b 有溃
疡。N 分级：N0 无淋巴结转移，N1（a/b）单个淋
巴结受累，N2（a/b）2～3 个淋巴结受累，N3（a/
b）4 个或以上淋巴结受侵，广泛淋巴管受累或多
个卫星灶。a 微小转移，b 可触及的转移淋巴结。
M 分级：M1a 远处皮肤皮下组织、跳跃式淋巴结转
移，M 1b 肺转移，M 1c 其他内脏转移和远处转移，
伴或不伴有血清LDH 的改变。结合CMM 生物学
行为、自然病程与临床结果，将CMM 分为0、IA、
IB、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC和IV期。0
期Tis 是原位CMM：细胞重度不典型性增生；I、
II 期病变局限于原发灶：IA（T1aN0M 0 ），IB 期
（T1bN0M0 和T2aN0M0 ），IIA（T2bN0M0 和T3aN0M0），
IIB（T3bN0M0 和T4aN0M0 ），IIC（T4bN0M0 ），III
期有局部转移：IIIA（任何TN1aM0），IIIB（任何
T（N1b/N2a）M0），IIIC（任何T（N2b/N2c/N3）M0），
IV 期有远处转移（任何T 任何NM1 ）。血清乳酸
脱氢酶（LDH）升高常出现于IV 期病变。对I 和
II 期病变，影响预后的因素主要在于肿瘤厚度、
溃疡和分型。研究发现，肿瘤厚度介于1～6mm，
复发和死亡危险呈线性增高，而厚度＞ 6mm 则该
线性关系趋于平稳。原发黑色素瘤溃疡的发生率
为21%～60%，溃疡的存在使5～10 年的肿瘤复
发率增加3 3 % ；溃疡发生和肿瘤厚度有直接关系，有、无溃疡的平均肿瘤厚度分别为2.6mm 和
0.8mm[7]，溃疡已经成为局部复发和生存率的独
立危险因素。结节型较浅表扩散型预后差。III期
病变预后的主要影响因素是淋巴结状况，Cox 回
归分析证明受累淋巴结的数量与预后负相关[8]。
CMM 的外科治疗及辅助治疗
近年来，CMM 的外科治疗受到日益重视，术
前活检一致认为不可或缺。切缘和预后的关系、
淋巴结闪烁显影及图像定位、前哨淋巴结活检
（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）和区域淋
巴结清扫、莫氏显微外科技术（Mohs micrographic
surgery，MMS）[9]、PET/CT 对转移灶的定
位、肺部转移病灶的手术切除等成为当前CMM 外
科治疗研究的热点。
一、C M M 的外科切除边界
I、II 期CMM 手术切除机会大，预后较好。不
同部位切除的外科边界一直以来持有不同标准，
背部1.6mm 深度病灶会采用2～3cm 的切除边界，
而颜面部病灶则不得不尽量缩小切除范围。
Sebastian[10]认为I期病变的手术切缘0.5～2.0cm
已完全足够。Lens[11]研究表明切除范围达到0.5～
2.0cm 时再增大切除边界并不使复发率和生存率
降低。Thomas[12]研究1cm 和3cm 切除边界后发
现局部复发前者显著高于后者，但两组生存率差
异无显著性。C M M 的好发部位还可见于拇指
（趾），传统外科手术主张大范围截除甚至截肢，
而近年研究表明毋需如此。对拇指甲下或指端
CMM，Furukawa[13]通过指间关节水平（IP）截
除和掌指关节水平（MP）截除两组患者的随访，
发现生存期没有显著性差异。手部功能解剖观点
认为，在保证肿瘤切除原则下，拇指残断越长对
功能修复重建越有利。多数研究表明[14]，I、II期
病变切除边界宜为0.5～2.0cm，原位肿瘤0.5mm
为宜，厚度＜ 1.0mm 切除边界1cm，厚度在1.0mm
或以上边界2cm 为妥；日本癌症学会提出厚度＞
4mm 的肿瘤切除边界为3cm，而手指和脚趾的病
变则一般只需跨越一个关节。值得说明的是近年
提出的Mohs 显微外科技术。其原理为：将肿瘤
的形状、部位术前以模式图体现，切除肿瘤组织
后将组织块一侧染色，并在模式图上标明组织分
割情况及染色部位，组织块分别送冰冻切片。技
术操作关键在于将组织侧边压至底面所在平面，
水平方向切片同时检测组织的侧面和底面，连续
作病理检查，通过模式图判断哪块组织的哪侧有
残余肿瘤，在相应部位扩大切除，避免了损伤正
常组织，通过显微镜精确定位肿瘤的浸润深度，
再切除直至基底切缘无癌肿为止。Mohs显微外科
手术适应证[15]：肿瘤直径大于2cm；肿瘤具有恶
性、侵袭性组织学形态或者侵及周围神经；复发
的恶性皮肤肿瘤；肿瘤界限不清，放疗后或瘢痕
基础上出现的肿瘤。由于不破坏正常组织即可达
到较高的治愈率,使Mohs外科切除术成为一种可
靠的方法用于治疗头面部CMM。但这种方法也存
在一些不足，如单次手术时间较长而部分老年患
者难以耐受；对操作者的技术及皮肤软组织病理
要求较高，一定程度上阻碍了此项技术的推广。
二、C M M 前哨淋巴结检查
I、II期病变仍须进行淋巴结检查[16]，目的在
于最终明确分期、是否需进一步外科处理及评价
预后。SLNB 是目前比较推崇的方法，Keijzer[17]
致力于评价SLNB 与预后的关系，欧洲癌症组织
（EORTC）研究结果显示哨兵淋巴结阳性与阴性
患者预后有显著性差异，并建议将SLNB 纳入黑
色素瘤患者治疗规范。
前哨淋巴结活检最初应用于检测腮腺癌的淋
巴转移，目前主要用于乳腺癌和恶性黑色素瘤。
该技术发展过程中为解决对主要淋巴引流缺乏预
见的问题，淋巴闪烁扫描显影技术应运而生。
1985年，Morton首先运用淋巴闪烁扫描显影技术
和活体染色技术对黑色素瘤患者哨兵淋巴结定位
并进行了临床试验研究，1993 年，Alex 用99m 锝
硫磺胶体作为放射性示踪剂，术前在肿瘤周围皮
下注射，术中配合应用γ射线探测仪定位前哨淋
巴结。近十多年来，前哨淋巴结活检已经逐步成
为评价恶性肿瘤患者区域淋巴结状况的微创技术，
取出一小部分淋巴结就可以明确一个淋巴群的状
态。前哨淋巴结很形象地被比喻成区域淋巴结群
的“哨兵”，通常位于该淋巴结群的前沿第一站，
恶性肿瘤侵袭区域淋巴结必须首先经过前哨淋巴
结，故而前哨淋巴结受到侵犯，该区域淋巴结将
极有可能受累。若前哨淋巴结活检为阳性，则行
进一步该淋巴引流区域内的选择性清扫术；若为
阴性则继续随访观察或进一步影像学检测。对于
颈部、髂、腹股沟、国窝及腋窝等常见的淋巴结
群，通常利用示踪剂标记显色，再进行活检取SLN，依据哨兵淋巴结是否阳性进行选择性清扫。
与传统的淋巴结清扫技术相比，局限的前哨淋巴
结活检更具特异性，减少了手术的创伤和术后复
发。近年许多学者对于CMM 厚度大于1mm 的患
者实施前哨淋巴结活检，有研究表明，肿瘤厚度
与前哨淋巴结活检的阳性率呈正相关性，肿瘤厚
度分别为＜0.76mm、0.76～0.99mm、1.00～1.49
mm、1.50～3.99mm、≥ 4.00mm 时，前哨淋巴结
活检阳性率分别为0%、5.3%、8%、19% 和29%。
Morton[19]证实前哨淋巴结阳性与阴性生存率有显
著性差异，SLNB 阳性及时实施区域淋巴结清扫
与发现淋巴结肿大或局部复发后再行淋巴结清扫
随访比较生存率有显著性差异。Andersen[20]认为
哨兵淋巴结的状态是黑色素瘤患者一个重要的独
立预后因素。
三、C M M 局部转移淋巴结的处理
局部淋巴结侵犯是C M M 最常见的局部转移
方式和复发的主要原因，外科手术是主要的治疗
手段。多中心研究表明淋巴结转移的患者行淋巴
结清扫术5 年生存率为13%～45%，大约70%～
85% 的患者此时已经存在远处隐匿性转移，最终
将导致患者死亡。理论上，早期切除隐匿的淋巴
结转移灶能够避免病变向远处发展并提高生存率。
近十年来，主要的争论在于早期对临床阴性淋巴
结选择性切除是否较后期临床阳性淋巴结治疗性
切除更有意义。WHO 黑色素瘤小组的前瞻性随机
对照试验得出以下结论[21]：并非所有患者都能从
选择性淋巴结切除术中获益；该方法对于病变厚
度1～2mm 之间的患者延长生存期有帮助；伴有
隐匿性区域淋巴结转移者建议早期选择性淋巴结
切除。跳跃式淋巴结转移常在临床中发现，
Carling[22]对原发灶深度至少1mm 以上患者，采
用术前淋巴闪烁扫描显影技术进行淋巴引流图形
定位和术中活检确认，发现直接跳跃至下一站或
远处哨兵淋巴结的病例占2.1%，临床检测中需要
引起注意。随着医疗技术设备的发展，PET/CT 在
临床应用于寻找转移淋巴结方面扮演了愈发重要
的角色，可对淋巴结清扫手术提供指引和帮助，
但检查费用昂贵，目前仍难以普遍运用。
四、C M M 转移病变的外科治疗
有学者认为局部复发是原切除边界2cm以内
的新发病灶，可采用常规外科手术切除或Mohs
显微外科技术。切除范围决定于病灶深度，深度
＜ 1mm 则预后较好，如果＞ 1mm 则取决于SLNB
的状态，若SLNB 阳性，需进一步检查评估是否
系统转移，若存在多系统病灶，局部手术后姑息
性放疗化疗有一定帮助。卫星灶和淋巴通路中转
移出现于III期病变，局部手术切除或区域肢体热
灌注治疗有作用，常用药物有美法仑、肿瘤坏死
因子、干扰素和顺铂。少量卫星灶常选择外科手
术，大量病灶则选用肢体灌注治疗。灌注治疗后
患者会持续疼痛和肢体肿胀，肌肉萎缩和功能障
碍。CMM 早期即可发生远处转移，如远处皮肤、
肺、胃肠道、肾上腺、骨和脑等，预后取决于转
移部位[23]。一般来说，多发内脏转移中位生存期
约6～8 个月；皮肤皮下组织、远处淋巴结和肺转
移中位生存期约12～15 个月；骨、脑和肝脏转移
中位生存期只有3～4个月。能够长期无瘤生存的
患者往往是单个可切除的转移灶。肺转移几率最
高，文献报道7%～21%，肿瘤快速增长和复发往
往影响转移灶手术切除效果。达卡巴嗪治疗孤立
性肺转移灶的平均生存期只有10个月，非手术治
疗的1 年生存率36%[2]。肺转移列为手术禁忌的
观念正在改变。Wong[24]指出对IV 期患者应采取
更积极的态度，手术减轻瘤负荷可缓解症状，提
高生活质量。Petersen[25]前瞻性研究14057例黑
色素瘤中的1720例肺转移，平均生存期为7.3个
月，外科手术干预后生存期超过5 年（临床认为
无瘤状态）的患者平均存活期较非手术患者延长
12 个月。
五、C M M 的辅助治疗
系统辅助治疗对C M M 的确切疗效近十年来
才得到证明，非特异性的免疫兴奋剂有牛的分枝
杆菌、单个和多种药物化疗、异丙肌苷、乙酸甲
地孕酮、类视黄醇、左旋咪唑、黑色素瘤肿瘤溶
解剂、牛痘疫苗和干扰素等。Kirkwood 报道ECOG
使用大剂量干扰素（IFN-α-2b）治疗方法，包括
病灶深度＞ 4mm 以及淋巴结清扫术后的患者。结
果表明干扰素的使用对5 年无复发率和生存率较
对照组差异具有显著性。目前对于干扰素效果是
肯定的，除原位癌以外，任何肿瘤厚度的病灶且
SLNB证实阳性的患者行选择性淋巴结清扫术后应
辅助干扰素治疗；SLNB 阴性的患者如果病灶深度
＞4mm也建议使用干扰素。III期病变干扰素治疗
方案，最初ECOG E1684 采用静脉每天20MU/m2
× 5-7d，连续4 周后皮下10MU/m2 × 3/w × 48w，
·174· 中国骨肿瘤骨病2008年6月第7卷第3期 Chin J Bone Tumor & Bone Disease, June 2008, Vol 7, No.3
共52 周认为疗效肯定。ECOG E1697 采用静脉每
天20MU/m2 × 5-7d 连续4 周，认为防止复发提高
生存率有效[2]。IV 期病变治疗效果不如人意，化
疗抵抗，缺乏有效细胞毒制剂、作用不全且不持
久。单药化疗有效率10%～20%，常用药物达卡
巴嗪用于播散型黑色素瘤约20% 的患者敏感并反
应良好，但获得长期缓解者则非常罕见，即使联
合用药也作用甚微[26]，Garbe 报道[5]静脉每天
250mg/m2 × 5d，3～4 周重复，反应率12.1%～
17.6%；静脉800～1200mg/m2 × 1d，3～4 周重
复，反应率5.3%～23%。其他有亚硝基脲类、铂
金复合物和紫杉醇等。有II期临床试验报道多种
药物化疗总有效率可达50%[27]。但多中心研究表
明联合化疗对于IV期生存率并不优于单用达卡巴
嗪。多药联合化疗目前常用CVD（顺铂+ 长春新
碱+ 达卡巴嗪）和CDBT（顺铂+ 达卡巴嗪+ 卡
莫司汀+ 他莫昔芬）。CVD 方案被认为40% 部分
有效，4% 完全有效，持续有效中位值约9 个月；
CDBT 方案被认为46% 部分有效，16/141 完全缓
解。近年新口服烷化剂替莫唑胺引起学者关注，
每天150～200mg/m2 × 5d，间隔4 周重复[5]，可
通过血脑屏障，单独或联合放疗对脑转移灶效果
确切。免疫治疗是近年来提出的新观点。大剂量
IL-2 总有效率与化疗相似，约15%～20%，只有
4%～6% 的患者长期完全缓解[28]，NCI 报道7% 完
全缓解和10% 部分缓解，但其显著细胞毒性限制
了它的应用。IL-2吸入联合系统的达卡巴嗪化疗
可使18.5% 的肺转移患者完全缓解，中位生存期
达12 个月，但此法对肺外转移灶疗效甚微。目前
倾向于作为细胞毒化疗的二线药物使用。黑色素
瘤一直被认为具放疗抵抗性的观念近年似乎发生
了改变。虽不如外科手术确实有效，但在一定程
度上能对病变有所缓解。放疗对恶性雀斑样黑色
素瘤有肯定疗效，推荐照射范围包括病灶周围
2cm 的正常皮肤。IV 期放疗的适应证一般认为包
括椎管内压迫（结合外科手术减压和固定）、骨转
移、难以手术切除的系统内脏转移、不宜手术或
区域灌注治疗的广泛皮肤转移等[29]，γ刀对于颅
内转移灶效果肯定。
小 结
CMM 各期外科治疗各有侧重，总的原则是切
除或减轻瘤负荷延长生存期。各期的治疗也存在
交叉，I、II期患者需术前明确区域淋巴结状态及
术后再确认分期以判断预后；III、IV期原发病灶
切除边界与I、II期是否一致仍待商榷。Bishop[30]
总结了最新的黑色素瘤治疗指南，研究制定统一
规范化外科策略是肿瘤外科医师的责任，也是亟
待解决的问题。同时，结合放化疗等辅助方法的
综合治疗为延长黑色素瘤患者生存时间和提高生
活质量提供了新的途径。
参 考 文 献
1 Rager EL, Bridgeford EP, Ollila DW. Cutaneous melanoma: Update on
prevention, screening, diagnosis, and treatment. American Family Physician,
2005,72:269-276.
2 Devie VT, Hellman S, Rosenberg SA. CANCER: Principlesδpractice of
onology. 6th Edition. Lippincott Williams δWilkins, USA.2001.
3 Averbook BJ, Russo LJ, Mansour EG. A long-term analysis of 620 patients
with malignant melanoma at a major referral center. Surgery, 1998,124:746.
4 Roberts DLL, Anstey AV, Barlow RJ. GUIDELINES UK. guidelines for the
management of cutaneous melanoma. Br of Dermatol, 2002,146:7-17.
5 Garbe C, Eigentler TK. Diagnosis and treatment of cutaneous melanoma: state
of the art 2006. Melanoma Research, 2007,17:117-127.
6 Balch CM, Soong SJ, Atkins MB, et al. An evidence-based staging system
for cutaneous melanoma. CA Cancer J Clin, 2004,54:131-149.
7 Buttner P, Garbe C, Bertz J, et al. Primary cutaneous melanoma. Optimized
cutoff points of tumor thickness and importance of Clark's level for prognosticclassification.
Cancer, 1995,75:2499.
8 Lavie A, Desouches C, Casanova D, et al. Surgical management of cutaneous
malignant melanoma. Ann Chir Plast Esthet, 2007,52:1-13.
9 Albertini JG, Elston DM, Libow LF, et al. Mohs micrographic surgery for
melanoma: a case series, a comparative study of immunostains, an informative
case report, and a unique mapping technique. Dermatol Surg, 2002,
28:656-665.
10 Sebastian G. Cutaneous malignant melanoma. Excision margins and lymph
node dissections. Hautarzt, 2006,57:756-763.
11 Lens MB, Dawes M, Goodacre T, et al. Excision margins in the treatment of
primary cutaneous melanoma: a systematic review of randomized controlled
trials comparing narrow vs wide excision. Arch Surg, 2002,137:1101-1105.
12 Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al. Excision margins in highrisk
malignant melanoma. New England Journal Med, 2004,350:757-766.
13 Furukawa H, Tsutsumida A, Yamamoto Y, et al. Melanoma of thumb: retrospective
study for amputation levels, surgical margin and reconstruction. J
Plast Reconstr Aesthet Surg, 2007;60:24-31.
14 Lane JE, Dalton RR, Sangueza OP. Cutaneous melanoma: Detecting it earlier,
weigining management options. The Journal of Family Practice, 2007,;56:
18-28.
15 Kenneth G, Howard K, Ronald P. Mohs surgery fundamentals and techniques.
St. Louis: Mosby, 1999.
16 Mocellin S, Hoon DS, Pilati P, et al. Sentinel lymph node molecular
ultrastaging in patients with melanoma: a systematic review and metaanalysis
melanoma，CMM）的发病率和死亡率逐年增高，
美国癌症协会2005 年统计有59580 例新发病例，
7770 例死于该病，且以每年4% 递增，远超于其
他恶性肿瘤[1]。CMM 恶性程度高，早期易发生淋
巴和血道转移，预后差，目前尚无有效的治疗方
案，现就C M M 的诊断、临床分期、外科手术及北京大学肿瘤医院放疗科徐刚
辅助治疗进展进行介绍。
CMM 的临床表现及诊断
CMM 恶性程度高，易转移，预后差，故早期
诊断极为重要。“ABCDE”诊断方法为多数学者
认同[2]。A（asymmetry）：不对称性，B（border）：
弥散状边缘，C（color）：颜色不均，D（diameter）：
直径多＞ 5mm，E（enlargement）：增大或进展趋
势。临床常见分型[3]有浅表扩散型、结节型、恶性
雀斑型、肢端型，肢端型是非裔美洲人和亚洲人
最常见类型。组织学活检已普遍开展，切除活检
包括病变边缘1～2mm 的正常皮肤；对病灶较大
切除活检困难时，切开活检可以考虑；刮取活检
需包括整个病变范围以及皮下组织；钻取活检常
用于直径小于1cm 的病灶，对于较大病变组织，
则需多处取材避免样本错误；细针抽吸活检不建
议用于原发C M M ；病理组织学诊断不能确定是
否为CMM，而临床高度可疑者，则有必要再次活
检。血清学检测如HMB45、S-100 β、LDH、MIA
等均可用于辅助诊断。病理活检证实C M M 的患
者，详细病史、体格检查、各系统排查和追踪随
访都应进行。淋巴结病变、肝肿大、神经病学症
状、骨痛和胸片异常应高度怀疑肿瘤转移。研究
表明，胸片有15% 的假阳性率，不推荐常规CT 和
PET 筛查，除非已知有转移或血液学检查及胸片
发现了异常。Roberts[4]在2002年治疗指南上建议
原位肿瘤无需随访，肿瘤厚度＞ 1mm 的病灶每6
个月随访１次至少2年，侵袭性黑色素瘤需每3个
月随访１次至少3 年。Garbe[5]建议每3 个月随访
应至少5 年，接下来的第6 至10 年中每6 个月随
访１次。
C M M 的分期和预后
AJCC[6]新修订TNM 分级。T 分级：T x 原发
肿瘤不确定，T0 无肿瘤存在证据，Tis 原位肿瘤，
T1（a/b）肿瘤厚度≤ 1.0mm，T2（a/b）肿瘤厚度
1.01～2.0mm，T3（a/b）肿瘤厚度2.01～4.0mm，
T4（a/b）肿瘤厚度＞ 4.0mm。a 无溃疡，b 有溃
疡。N 分级：N0 无淋巴结转移，N1（a/b）单个淋
巴结受累，N2（a/b）2～3 个淋巴结受累，N3（a/
b）4 个或以上淋巴结受侵，广泛淋巴管受累或多
个卫星灶。a 微小转移，b 可触及的转移淋巴结。
M 分级：M1a 远处皮肤皮下组织、跳跃式淋巴结转
移，M 1b 肺转移，M 1c 其他内脏转移和远处转移，
伴或不伴有血清LDH 的改变。结合CMM 生物学
行为、自然病程与临床结果，将CMM 分为0、IA、
IB、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC和IV期。0
期Tis 是原位CMM：细胞重度不典型性增生；I、
II 期病变局限于原发灶：IA（T1aN0M 0 ），IB 期
（T1bN0M0 和T2aN0M0 ），IIA（T2bN0M0 和T3aN0M0），
IIB（T3bN0M0 和T4aN0M0 ），IIC（T4bN0M0 ），III
期有局部转移：IIIA（任何TN1aM0），IIIB（任何
T（N1b/N2a）M0），IIIC（任何T（N2b/N2c/N3）M0），
IV 期有远处转移（任何T 任何NM1 ）。血清乳酸
脱氢酶（LDH）升高常出现于IV 期病变。对I 和
II 期病变，影响预后的因素主要在于肿瘤厚度、
溃疡和分型。研究发现，肿瘤厚度介于1～6mm，
复发和死亡危险呈线性增高，而厚度＞ 6mm 则该
线性关系趋于平稳。原发黑色素瘤溃疡的发生率
为21%～60%，溃疡的存在使5～10 年的肿瘤复
发率增加3 3 % ；溃疡发生和肿瘤厚度有直接关系，有、无溃疡的平均肿瘤厚度分别为2.6mm 和
0.8mm[7]，溃疡已经成为局部复发和生存率的独
立危险因素。结节型较浅表扩散型预后差。III期
病变预后的主要影响因素是淋巴结状况，Cox 回
归分析证明受累淋巴结的数量与预后负相关[8]。
CMM 的外科治疗及辅助治疗
近年来，CMM 的外科治疗受到日益重视，术
前活检一致认为不可或缺。切缘和预后的关系、
淋巴结闪烁显影及图像定位、前哨淋巴结活检
（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）和区域淋
巴结清扫、莫氏显微外科技术（Mohs micrographic
surgery，MMS）[9]、PET/CT 对转移灶的定
位、肺部转移病灶的手术切除等成为当前CMM 外
科治疗研究的热点。
一、C M M 的外科切除边界
I、II 期CMM 手术切除机会大，预后较好。不
同部位切除的外科边界一直以来持有不同标准，
背部1.6mm 深度病灶会采用2～3cm 的切除边界，
而颜面部病灶则不得不尽量缩小切除范围。
Sebastian[10]认为I期病变的手术切缘0.5～2.0cm
已完全足够。Lens[11]研究表明切除范围达到0.5～
2.0cm 时再增大切除边界并不使复发率和生存率
降低。Thomas[12]研究1cm 和3cm 切除边界后发
现局部复发前者显著高于后者，但两组生存率差
异无显著性。C M M 的好发部位还可见于拇指
（趾），传统外科手术主张大范围截除甚至截肢，
而近年研究表明毋需如此。对拇指甲下或指端
CMM，Furukawa[13]通过指间关节水平（IP）截
除和掌指关节水平（MP）截除两组患者的随访，
发现生存期没有显著性差异。手部功能解剖观点
认为，在保证肿瘤切除原则下，拇指残断越长对
功能修复重建越有利。多数研究表明[14]，I、II期
病变切除边界宜为0.5～2.0cm，原位肿瘤0.5mm
为宜，厚度＜ 1.0mm 切除边界1cm，厚度在1.0mm
或以上边界2cm 为妥；日本癌症学会提出厚度＞
4mm 的肿瘤切除边界为3cm，而手指和脚趾的病
变则一般只需跨越一个关节。值得说明的是近年
提出的Mohs 显微外科技术。其原理为：将肿瘤
的形状、部位术前以模式图体现，切除肿瘤组织
后将组织块一侧染色，并在模式图上标明组织分
割情况及染色部位，组织块分别送冰冻切片。技
术操作关键在于将组织侧边压至底面所在平面，
水平方向切片同时检测组织的侧面和底面，连续
作病理检查，通过模式图判断哪块组织的哪侧有
残余肿瘤，在相应部位扩大切除，避免了损伤正
常组织，通过显微镜精确定位肿瘤的浸润深度，
再切除直至基底切缘无癌肿为止。Mohs显微外科
手术适应证[15]：肿瘤直径大于2cm；肿瘤具有恶
性、侵袭性组织学形态或者侵及周围神经；复发
的恶性皮肤肿瘤；肿瘤界限不清，放疗后或瘢痕
基础上出现的肿瘤。由于不破坏正常组织即可达
到较高的治愈率,使Mohs外科切除术成为一种可
靠的方法用于治疗头面部CMM。但这种方法也存
在一些不足，如单次手术时间较长而部分老年患
者难以耐受；对操作者的技术及皮肤软组织病理
要求较高，一定程度上阻碍了此项技术的推广。
二、C M M 前哨淋巴结检查
I、II期病变仍须进行淋巴结检查[16]，目的在
于最终明确分期、是否需进一步外科处理及评价
预后。SLNB 是目前比较推崇的方法，Keijzer[17]
致力于评价SLNB 与预后的关系，欧洲癌症组织
（EORTC）研究结果显示哨兵淋巴结阳性与阴性
患者预后有显著性差异，并建议将SLNB 纳入黑
色素瘤患者治疗规范。
前哨淋巴结活检最初应用于检测腮腺癌的淋
巴转移，目前主要用于乳腺癌和恶性黑色素瘤。
该技术发展过程中为解决对主要淋巴引流缺乏预
见的问题，淋巴闪烁扫描显影技术应运而生。
1985年，Morton首先运用淋巴闪烁扫描显影技术
和活体染色技术对黑色素瘤患者哨兵淋巴结定位
并进行了临床试验研究，1993 年，Alex 用99m 锝
硫磺胶体作为放射性示踪剂，术前在肿瘤周围皮
下注射，术中配合应用γ射线探测仪定位前哨淋
巴结。近十多年来，前哨淋巴结活检已经逐步成
为评价恶性肿瘤患者区域淋巴结状况的微创技术，
取出一小部分淋巴结就可以明确一个淋巴群的状
态。前哨淋巴结很形象地被比喻成区域淋巴结群
的“哨兵”，通常位于该淋巴结群的前沿第一站，
恶性肿瘤侵袭区域淋巴结必须首先经过前哨淋巴
结，故而前哨淋巴结受到侵犯，该区域淋巴结将
极有可能受累。若前哨淋巴结活检为阳性，则行
进一步该淋巴引流区域内的选择性清扫术；若为
阴性则继续随访观察或进一步影像学检测。对于
颈部、髂、腹股沟、国窝及腋窝等常见的淋巴结
群，通常利用示踪剂标记显色，再进行活检取SLN，依据哨兵淋巴结是否阳性进行选择性清扫。
与传统的淋巴结清扫技术相比，局限的前哨淋巴
结活检更具特异性，减少了手术的创伤和术后复
发。近年许多学者对于CMM 厚度大于1mm 的患
者实施前哨淋巴结活检，有研究表明，肿瘤厚度
与前哨淋巴结活检的阳性率呈正相关性，肿瘤厚
度分别为＜0.76mm、0.76～0.99mm、1.00～1.49
mm、1.50～3.99mm、≥ 4.00mm 时，前哨淋巴结
活检阳性率分别为0%、5.3%、8%、19% 和29%。
Morton[19]证实前哨淋巴结阳性与阴性生存率有显
著性差异，SLNB 阳性及时实施区域淋巴结清扫
与发现淋巴结肿大或局部复发后再行淋巴结清扫
随访比较生存率有显著性差异。Andersen[20]认为
哨兵淋巴结的状态是黑色素瘤患者一个重要的独
立预后因素。
三、C M M 局部转移淋巴结的处理
局部淋巴结侵犯是C M M 最常见的局部转移
方式和复发的主要原因，外科手术是主要的治疗
手段。多中心研究表明淋巴结转移的患者行淋巴
结清扫术5 年生存率为13%～45%，大约70%～
85% 的患者此时已经存在远处隐匿性转移，最终
将导致患者死亡。理论上，早期切除隐匿的淋巴
结转移灶能够避免病变向远处发展并提高生存率。
近十年来，主要的争论在于早期对临床阴性淋巴
结选择性切除是否较后期临床阳性淋巴结治疗性
切除更有意义。WHO 黑色素瘤小组的前瞻性随机
对照试验得出以下结论[21]：并非所有患者都能从
选择性淋巴结切除术中获益；该方法对于病变厚
度1～2mm 之间的患者延长生存期有帮助；伴有
隐匿性区域淋巴结转移者建议早期选择性淋巴结
切除。跳跃式淋巴结转移常在临床中发现，
Carling[22]对原发灶深度至少1mm 以上患者，采
用术前淋巴闪烁扫描显影技术进行淋巴引流图形
定位和术中活检确认，发现直接跳跃至下一站或
远处哨兵淋巴结的病例占2.1%，临床检测中需要
引起注意。随着医疗技术设备的发展，PET/CT 在
临床应用于寻找转移淋巴结方面扮演了愈发重要
的角色，可对淋巴结清扫手术提供指引和帮助，
但检查费用昂贵，目前仍难以普遍运用。
四、C M M 转移病变的外科治疗
有学者认为局部复发是原切除边界2cm以内
的新发病灶，可采用常规外科手术切除或Mohs
显微外科技术。切除范围决定于病灶深度，深度
＜ 1mm 则预后较好，如果＞ 1mm 则取决于SLNB
的状态，若SLNB 阳性，需进一步检查评估是否
系统转移，若存在多系统病灶，局部手术后姑息
性放疗化疗有一定帮助。卫星灶和淋巴通路中转
移出现于III期病变，局部手术切除或区域肢体热
灌注治疗有作用，常用药物有美法仑、肿瘤坏死
因子、干扰素和顺铂。少量卫星灶常选择外科手
术，大量病灶则选用肢体灌注治疗。灌注治疗后
患者会持续疼痛和肢体肿胀，肌肉萎缩和功能障
碍。CMM 早期即可发生远处转移，如远处皮肤、
肺、胃肠道、肾上腺、骨和脑等，预后取决于转
移部位[23]。一般来说，多发内脏转移中位生存期
约6～8 个月；皮肤皮下组织、远处淋巴结和肺转
移中位生存期约12～15 个月；骨、脑和肝脏转移
中位生存期只有3～4个月。能够长期无瘤生存的
患者往往是单个可切除的转移灶。肺转移几率最
高，文献报道7%～21%，肿瘤快速增长和复发往
往影响转移灶手术切除效果。达卡巴嗪治疗孤立
性肺转移灶的平均生存期只有10个月，非手术治
疗的1 年生存率36%[2]。肺转移列为手术禁忌的
观念正在改变。Wong[24]指出对IV 期患者应采取
更积极的态度，手术减轻瘤负荷可缓解症状，提
高生活质量。Petersen[25]前瞻性研究14057例黑
色素瘤中的1720例肺转移，平均生存期为7.3个
月，外科手术干预后生存期超过5 年（临床认为
无瘤状态）的患者平均存活期较非手术患者延长
12 个月。
五、C M M 的辅助治疗
系统辅助治疗对C M M 的确切疗效近十年来
才得到证明，非特异性的免疫兴奋剂有牛的分枝
杆菌、单个和多种药物化疗、异丙肌苷、乙酸甲
地孕酮、类视黄醇、左旋咪唑、黑色素瘤肿瘤溶
解剂、牛痘疫苗和干扰素等。Kirkwood 报道ECOG
使用大剂量干扰素（IFN-α-2b）治疗方法，包括
病灶深度＞ 4mm 以及淋巴结清扫术后的患者。结
果表明干扰素的使用对5 年无复发率和生存率较
对照组差异具有显著性。目前对于干扰素效果是
肯定的，除原位癌以外，任何肿瘤厚度的病灶且
SLNB证实阳性的患者行选择性淋巴结清扫术后应
辅助干扰素治疗；SLNB 阴性的患者如果病灶深度
＞4mm也建议使用干扰素。III期病变干扰素治疗
方案，最初ECOG E1684 采用静脉每天20MU/m2
× 5-7d，连续4 周后皮下10MU/m2 × 3/w × 48w，
·174· 中国骨肿瘤骨病2008年6月第7卷第3期 Chin J Bone Tumor & Bone Disease, June 2008, Vol 7, No.3
共52 周认为疗效肯定。ECOG E1697 采用静脉每
天20MU/m2 × 5-7d 连续4 周，认为防止复发提高
生存率有效[2]。IV 期病变治疗效果不如人意，化
疗抵抗，缺乏有效细胞毒制剂、作用不全且不持
久。单药化疗有效率10%～20%，常用药物达卡
巴嗪用于播散型黑色素瘤约20% 的患者敏感并反
应良好，但获得长期缓解者则非常罕见，即使联
合用药也作用甚微[26]，Garbe 报道[5]静脉每天
250mg/m2 × 5d，3～4 周重复，反应率12.1%～
17.6%；静脉800～1200mg/m2 × 1d，3～4 周重
复，反应率5.3%～23%。其他有亚硝基脲类、铂
金复合物和紫杉醇等。有II期临床试验报道多种
药物化疗总有效率可达50%[27]。但多中心研究表
明联合化疗对于IV期生存率并不优于单用达卡巴
嗪。多药联合化疗目前常用CVD（顺铂+ 长春新
碱+ 达卡巴嗪）和CDBT（顺铂+ 达卡巴嗪+ 卡
莫司汀+ 他莫昔芬）。CVD 方案被认为40% 部分
有效，4% 完全有效，持续有效中位值约9 个月；
CDBT 方案被认为46% 部分有效，16/141 完全缓
解。近年新口服烷化剂替莫唑胺引起学者关注，
每天150～200mg/m2 × 5d，间隔4 周重复[5]，可
通过血脑屏障，单独或联合放疗对脑转移灶效果
确切。免疫治疗是近年来提出的新观点。大剂量
IL-2 总有效率与化疗相似，约15%～20%，只有
4%～6% 的患者长期完全缓解[28]，NCI 报道7% 完
全缓解和10% 部分缓解，但其显著细胞毒性限制
了它的应用。IL-2吸入联合系统的达卡巴嗪化疗
可使18.5% 的肺转移患者完全缓解，中位生存期
达12 个月，但此法对肺外转移灶疗效甚微。目前
倾向于作为细胞毒化疗的二线药物使用。黑色素
瘤一直被认为具放疗抵抗性的观念近年似乎发生
了改变。虽不如外科手术确实有效，但在一定程
度上能对病变有所缓解。放疗对恶性雀斑样黑色
素瘤有肯定疗效，推荐照射范围包括病灶周围
2cm 的正常皮肤。IV 期放疗的适应证一般认为包
括椎管内压迫（结合外科手术减压和固定）、骨转
移、难以手术切除的系统内脏转移、不宜手术或
区域灌注治疗的广泛皮肤转移等[29]，γ刀对于颅
内转移灶效果肯定。
小 结
CMM 各期外科治疗各有侧重，总的原则是切
除或减轻瘤负荷延长生存期。各期的治疗也存在
交叉，I、II期患者需术前明确区域淋巴结状态及
术后再确认分期以判断预后；III、IV期原发病灶
切除边界与I、II期是否一致仍待商榷。Bishop[30]
总结了最新的黑色素瘤治疗指南，研究制定统一
规范化外科策略是肿瘤外科医师的责任，也是亟
待解决的问题。同时，结合放化疗等辅助方法的
综合治疗为延长黑色素瘤患者生存时间和提高生
活质量提供了新的途径。
参 考 文 献
1 Rager EL, Bridgeford EP, Ollila DW. Cutaneous melanoma: Update on
prevention, screening, diagnosis, and treatment. American Family Physician,
2005,72:269-276.
2 Devie VT, Hellman S, Rosenberg SA. CANCER: Principlesδpractice of
onology. 6th Edition. Lippincott Williams δWilkins, USA.2001.
3 Averbook BJ, Russo LJ, Mansour EG. A long-term analysis of 620 patients
with malignant melanoma at a major referral center. Surgery, 1998,124:746.
4 Roberts DLL, Anstey AV, Barlow RJ. GUIDELINES UK. guidelines for the
management of cutaneous melanoma. Br of Dermatol, 2002,146:7-17.
5 Garbe C, Eigentler TK. Diagnosis and treatment of cutaneous melanoma: state
of the art 2006. Melanoma Research, 2007,17:117-127.
6 Balch CM, Soong SJ, Atkins MB, et al. An evidence-based staging system
for cutaneous melanoma. CA Cancer J Clin, 2004,54:131-149.
7 Buttner P, Garbe C, Bertz J, et al. Primary cutaneous melanoma. Optimized
cutoff points of tumor thickness and importance of Clark's level for prognosticclassification.
Cancer, 1995,75:2499.
8 Lavie A, Desouches C, Casanova D, et al. Surgical management of cutaneous
malignant melanoma. Ann Chir Plast Esthet, 2007,52:1-13.
9 Albertini JG, Elston DM, Libow LF, et al. Mohs micrographic surgery for
melanoma: a case series, a comparative study of immunostains, an informative
case report, and a unique mapping technique. Dermatol Surg, 2002,
28:656-665.
10 Sebastian G. Cutaneous malignant melanoma. Excision margins and lymph
node dissections. Hautarzt, 2006,57:756-763.
11 Lens MB, Dawes M, Goodacre T, et al. Excision margins in the treatment of
primary cutaneous melanoma: a systematic review of randomized controlled
trials comparing narrow vs wide excision. Arch Surg, 2002,137:1101-1105.
12 Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al. Excision margins in highrisk
malignant melanoma. New England Journal Med, 2004,350:757-766.
13 Furukawa H, Tsutsumida A, Yamamoto Y, et al. Melanoma of thumb: retrospective
study for amputation levels, surgical margin and reconstruction. J
Plast Reconstr Aesthet Surg, 2007;60:24-31.
14 Lane JE, Dalton RR, Sangueza OP. Cutaneous melanoma: Detecting it earlier,
weigining management options. The Journal of Family Practice, 2007,;56:
18-28.
15 Kenneth G, Howard K, Ronald P. Mohs surgery fundamentals and techniques.
St. Louis: Mosby, 1999.
16 Mocellin S, Hoon DS, Pilati P, et al. Sentinel lymph node molecular
ultrastaging in patients with melanoma: a systematic review and metaanalysis
浙公网安备
33010902000463号