抗帕金森药物-恩他卡朋双多巴

1.常见药品：

l 恩他卡朋双多巴片

l 恩他卡朋双多巴片（Ⅱ）（达灵复）

l 恩他卡朋双多巴片（Ⅲ）

2. 常用剂型及规格 

3.作用特点：

抑制外周左旋多巴经多巴脱羧酶（DDC）降解为多巴胺；同时抑制外周左旋多巴经COMT降解为3-OMD；

双酶抑制左旋多巴外周代谢，提高左旋多巴生物利用度，较传统复方左旋多巴入脑比例更多；

本品用于治疗经左旋多巴/多巴脱羧酶（DDC）抑制剂疗法未能控制的出现或伴有“剂末”运动功能波动的成人帕金森患者。

4.用法用量

l 药片在空腹或饭后服用皆可，一片药片包含一个治疗剂量。药片应整片吞服。

l 仔细滴定每名患者的左旋多巴剂量以达到最佳日剂量。

l 在三种规格的药片中进行优选，选择其中一种规格作为最佳日剂量。患者每次只服用一片本品。患者每天服用的卡比多巴低于70~100mg时，更易出现恶心和呕吐。卡比多巴日剂量超过300mg的临床经验有限，而恩他卡朋的推荐最大日剂量为1600mg，因此，本品三种计量的最大日剂量为每天服用8片。

l 从左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）和恩他卡朋片转为本品治疗

 a.正在接受和本品剂量等量的恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/卡比多巴治疗的患者可以直接转换接受相应剂量的本品治疗。例如：

 b.如果患者正在接受的恩他卡朋和左旋多巴/卡比多巴剂量和本品(50mg/12.5mg/200mg、100mg/25mg/200mg或150mg/37.5mg/200mg)剂量不相等，开始用本品治疗时必须仔细滴定剂量以达到最佳的临床疗效。治疗开始时，应调整本品的剂量至尽可能接近当前使用的左旋多巴的日总剂量。

c.如果患者当前正在接受恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/苄丝肼治疗，在本品开始治疗前的前一天晚上应停用左旋多巴/苄丝肼，第二天早晨开始服用本品。首剂本品中的左旋多巴的含量应等于或略微超过（5~10％）当前使用的左旋多巴剂量。

l 当前未接受恩他卡朋治疗的患者转而接受本品治疗

某些正在接受标准释放剂型的左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂治疗但症状不稳定的帕金森病和“剂末”运动功能波动患者可考虑用相应剂量的本品治疗。但是，对于有运动障碍或左旋多巴日剂量超过600mg的患者，不推荐从左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂直接转换到本品治疗。建议这些患者在转至本品治疗前，先加入恩他卡朋（恩他卡朋片）联合治疗，并有必要根据需要调整左旋多巴剂量。

恩他卡朋可增强左旋多巴的作用。因此，本品开始治疗的最初几天和最初几个星期可能需要将左旋多巴的剂量降低10~30%，尤其是出现运动障碍的患者。根据患者的临床条件，通过延长用药间隔和/或减少每次服用剂量的方法来减少左旋多巴的每日总剂量。

5.主要不良反应

l 本品最常见不良反应为异动症（约 19％）、胃肠道症状，包括恶心和腹泻（分别为约 15％ 和 12％）；肌肉、骨骼肌和结缔组织疼痛（约 12％）和无害的尿液变红棕色(其中色素尿（约) 10％）。在本品或恩他卡朋联合左旋多巴/DDC 抑制剂的临床试验中，发生了胃肠道出血 (不常见)和血管性水肿 (罕见)的严重不良事件。尽管临床试验数据中未有发现，但本品治疗期间可能出现胆汁淤积性为主的严重性肝炎、横纹肌溶解症和抗精神病药物恶性综合征。

6.禁忌

l 已知对本品的活性成分（卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋）或任何一种赋形剂过敏。

l 单胺氧化酶（MAO）和COMT 是儿茶酚胺代谢中的两种主要的酶系统。因而，恩他卡朋和非选择性 MAO 抑制剂（例如苯乙肼和反苯环丙胺）合并使用从理论上会导致儿茶酚胺正常代谢的主要途径被抑制。和不能与左旋多巴/卡比多巴合并使用一样，非选择性单胺氧化酶抑制剂禁止与本品一起使用。这些抑制剂必须在本品开始治疗前至少两周停止使用。本品可以和特异地作用于单胺氧化酶 B 的单胺氧化酶抑制剂（如盐酸司来吉兰）的厂商推荐剂量合并使用。

l 窄角型青光眼。

l 由于左旋多巴可能使恶性黑色素瘤活化，可疑及诊断不明的皮肤病灶或有黑色素瘤史的患者禁止服用本品。

7.药物相互作用

l 当本品与以下药物同时服用时，应谨慎。

l 抗高血压药物：正在接受抗高血压药物治疗的患者在开始使用卡比多巴-左旋多巴进行治疗时可能会出现症状性位置性低血压。因此，开始接受本品治疗时，可能需要调整抗高血压药的剂量。

l MAO抑制剂：对于正在接受非选择性MAO抑制剂治疗的患者，见【禁忌】。同时服用司来吉兰和卡比多巴-左旋多巴治疗的患者可能会发生严重的直立性低血压，其不能完全单独归因于卡比多巴-左旋多巴。

l 三环类抗抑郁药：已有罕见报道，三环抗抑郁药和左旋多巴/卡比多巴合并使用中出现高血压和运动障碍的不良反应。

l 多巴胺D2受体拮抗剂（如，酚噻嗪类、苯丁酮类、利培酮）和异烟肼：多巴胺D2受体拮抗剂（如，酚噻嗪类、苯丁酮类、利培酮）和异烟肼可减弱左旋多巴的治疗作用。

l 苯妥英和罂粟碱：已有报告左旋多巴对帕金森氏病有效作用可被苯妥英和罂粟碱逆转。因此，卡比多巴-左旋多巴和这些药物同时服用时应仔细观察有无治疗反应减弱。

l 铁盐：铁盐可降低左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的生物利用度，其临床相关性尚不清楚。

l 甲氧氯普胺：尽管甲氧氯普胺可能通过加速胃排空而增加左旋多巴的生物利用度，但是甲氧氯普胺也可能通过其多巴胺受体拮抗剂的特性而反过来影响疾病的控制。

l 已知干扰胆管排泄、葡萄苷酸化和小肠β-葡糖苷酸酶（丙磺舒、考来烯胺、红霉素、利福平、氨苄西林和氯霉素）的药物：由于大部分恩他卡朋经由胆汁排泄，故当患者服用恩他卡朋的同时加服已知干扰胆管排泄、葡萄苷酸化和小肠β-葡糖苷酸酶的药物时应谨慎。这些药物包括丙磺舒、考来烯胺和一些抗生素（如红霉素、利福平、氨苄西林和氯霉素）。

l 吡多辛：正在接受补充性吡多辛治疗的患者可服用本品。口服10～25mg盐酸吡多辛（维生素B6）和左旋多巴可通过升高芳香氨基酸脱羧作用而使左旋多巴的作用逆转。卡比多巴抑制吡多辛的作用，因而，正在接受补充性吡多辛治疗的患者可服用本品。

l 本品中左旋多巴和卡比多巴对其他药物代谢的影响：尚未研究左旋多巴和卡比多巴的抑制和诱发作用。

l 本品中恩他卡朋对其他药物代谢的影响：恩他卡朋不太可能会抑制主要通过P450代谢的其他药物（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A）的代谢。人体CYP酶的体外研究显示，恩他卡朋只在非常高的浓度时抑制CYP酶1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A（IC50值200μM至1000μM以上；人口服200mg的剂量可获得约5μM的最高水平）；因此不会预期这些酶在临床使用中被抑制。然而，有关恩他卡朋的诱导作用，尚无相关信息

l 高蛋白结合的药物（如华法林、水杨酸、保泰松和地西泮）：

l 左旋多巴

左旋多巴与血浆蛋白的结合率很低（约10%～30%）。

l 卡比多巴

约有36%的卡比多巴与血浆蛋白结合。

l 恩他卡朋

恩他卡朋是高蛋白结合的药物（98%）。体外研究已经显示，恩他卡朋与其他高蛋白结合的药物如华法林、水杨酸、保泰松和地西泮之间无结合取代反应。

8.注意事项

l 与服用左旋多巴相似，长期使用本品治疗时，建议定期评估肝脏、造血、心血管和肾脏功能。

l 慢性开角型青光眼患者用本品治疗时应引起注意，开始用本品前，患者眼内压应得到良好控制，并应仔细监测眼内压的变化。

l 低血压/晕厥 ：在恩他卡朋的大型对照临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用200mg恩他卡朋或安慰剂，分别有约1.2%和0.8%的患者报告至少发生了一次晕厥。两治疗组中曾有低血压的患者报告发生晕厥的频率更高（尽管发生了晕厥，但从病史数据来看，并未对患者的生命体征进行测定和记录）。

l 腹泻和结肠炎 ：在恩他卡朋的临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用恩他卡朋200mg或安慰剂，恩他卡朋组603位患者中有60位（10.0%），安慰剂组400位患者中有16位（4.0%）发生了腹泻。服用恩他卡朋的患者中，腹泻一般是轻、中度的（8.6%），但1.3%患者的腹泻被认为是重度的。腹泻导致603位患者中10位（1.7%）患者停药，其中7位（1.2%）患者的腹泻是轻度和中度，3位（0.5%）患者的腹泻是重度的。腹泻一般在停服恩他卡朋后可缓解。有2位发生腹泻的患者住院。一般来说，患者开始服用恩他卡朋后4～12周内会发生腹泻，但是患者也可能在开始治疗后最早第一周，最晚几个月后发生腹泻。腹泻可能同时伴随着体重减轻、脱水和低钾血症。上市后经验已经显示，腹泻可能是药物引起的显微镜下结肠炎的征象，最初是淋巴细胞性结肠炎。在这些病例中，腹泻通常已经是中度至重度的，水样并不带血，有时伴随脱水、腹痛、体重减轻和低钾血症。在大多数病例中，当停用恩他卡朋后，腹泻和其他结肠炎相关的症状缓解或明显改善。在一些采用活组织检查确认结肠炎的患者中，当停服恩他卡朋后，腹泻缓解或者明显改善，但是当再次服用恩他卡朋后，腹泻又再次出现。如果长期腹泻怀疑与本品有关，应该停用本品，并考虑采取合适的医学治疗方法。如果停用恩他卡朋后，长期腹泻的原因还不清楚或者持续发展，那么应考虑进行深入诊断研究，包括结肠镜检查和活组织检查。

l 幻觉 ：帕金森氏病患者接受多巴胺能药物治疗已有发生幻觉的报告。在恩他卡朋的临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用200mg恩他卡朋或安慰剂，约有4.0%的患者发生幻觉。200mg恩他卡朋和安慰剂组中，分别约有0.8%和0%的患者因幻觉而停药并退出临床试验。200mg恩他卡朋和安慰剂组中，分别约有1.0%和0.3%的患者因幻觉而住院。

l 运动障碍 ：恩他卡朋可增强左旋多巴的多巴胺能副作用，因而，也可能导致和/或加重患者之前存在的运动障碍症状。尽管降低左旋多巴的剂量可以使该副作用缓解，但参与对照试验的许多患者尽管降低其左旋多巴的剂量，也经常发生运动障碍。恩他卡朋组200mg和安慰剂组中因运动障碍而撤出试验的患者比率分别为1.5%和0.8%。

l 多巴胺能药治疗所报告的其他不良事件 ：如下列举的不良事件是罕见的不良事件，已知与使用能增强多巴胺能活性的药物有关，尽管其更可能与使用直接的多巴胺激动剂有关。

l 横纹肌溶解：当恩他卡朋与左旋多巴合用时，已有严重的横纹肌溶解的病例报告。由于该病例的复杂特性, 不可能确定恩他卡朋在该病理作用机制中的作用。严重而持续的运动活动包括运动障碍可能导致横纹肌溶解。然而，有一个病例包括发热和意识改变。因此，横纹肌溶解也可能是高热和意识模糊综合征的结果。

l 高热和意识模糊：类似于神经阻止剂恶性综合征的复杂症状的病例，其以体温升高、肌肉僵直、意识改变和CPK升高为特征，其报告与快速降低其他多巴胺能药物的剂量或撤出治疗有关。在临床研究期间，尚无突然撤药或降低恩他卡朋的剂量而发生该不良反应的病例报告。处方医师在患者停用卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋合并治疗时应小心。必要时，撤药应缓慢进行。如果决定停服本品，建议对患者进行严密监测，并在必要时调整其他多巴胺能药物的治疗剂量。这种综合征在诊断上应与高烧或严重僵直的诊断相区别。降低恩他卡朋的剂量尚未进行系统评估。

l  纤维化并发症：接受麦角衍生化的多巴胺能药物治疗的一些患者中，已报告有腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液和胸膜增厚的病例。当停药后，这些并发症可能康复，但不是都能完全康复。尽管认为这些不良反应事件与化合物的麦角灵结构有关，但尚不知其他能增强多巴胺能活性的非麦角衍生化的药物（例如恩他卡朋、左旋多巴）是否能导致该反应。应当注意，纤维化并发症预期的发生率非常低，以致于尽管恩他卡朋导致这些并发症的发生率和其他多巴胺能药物相似，但是，该病症不太可能出现在使用恩他卡朋治疗的患者中。在恩他卡朋临床开发期间，报告发生肺纤维变性的病例有4例，这些患者中的3位患者也同时接受培高利特治疗，1位同时接受溴隐亭治疗。恩他卡朋的治疗时间为7～17个月。

l 黑色素瘤：流行病学研究已经显示，帕金森氏病的患者发生黑色素瘤的风险高于一般人群（高出2至约6倍）。所观察到增高的风险是否归因于帕金森病或其他因素，如用于治疗帕金森氏病的药物，尚不清楚。鉴于以上的原因，建议患者和处方医师，当使用本品治疗任何适应症时，应经常并常规监测黑色素瘤的发生情况，最好由相应的专业人员（例如，皮肤科专家）对患者定期进行皮肤检查。

l 肾毒性 ：在一项为期1年的毒理研究中，恩他卡朋（血浆暴露量为人体最大推荐日剂量的20倍）导致雄性大鼠肾毒性的发生率升高，该肾毒性以肾小管再生、基底膜增厚、单核细胞浸润和肾小管性蛋白为特征。该作用与临床生化参数的变化无关，并且无现成的方法用于监测人体该创伤可能的发生情况。尽管该毒性可代表种族特异性作用，但还没有证据证明这一点。

l 肝损伤 ：有肝损伤的患者接受治疗时应谨慎。有肝病的患者恩他卡朋AUC和Cmax约是无肝病患者的两倍

l 胆管阻塞 ：由于恩他卡朋大部分经由胆汁排泄，故有胆管阻塞的患者服用本品时应谨慎。

作者：

上海长海医院神经外科 吴曦 副主任医师