案例分析|角膜营养不良

疾病简介

角膜营养不良（Corneal Dystrophy）是一组具有遗传异质性的进行性角膜透明度丧失和视力下降的角膜病变的总称。根据解剖部位可分为：浅层角膜营养不良、前弹力层角膜营养不良、基质角膜营养不良、后弹力层及角膜内皮营养不良。常染色体显性遗传是角膜营养不良的主要遗传方式, 外显率和表达度各不相同。为保证角膜手术的安全性，临床上接诊角膜营养不良的患者，首先要明确其疾病的分型，再选择是否适宜进行手术。北京大学第三医院眼科杨丽萍

TGFBI基因及其遗传方式

TGFBI基 因 (transforming growth factor—B in— ducedgene)，既往亦称 BIGH3基因，此基因定位于人染色体的5q31区域。TGFBI基因含17个外显子，编码683个氨基酸。到目前为止，共发现角膜营养不良家系在基因上的突变有33种。TGFBI基因所表达的产物被称为角膜上皮蛋白 (keratoepithelin，KE蛋 白)，由 683个氨基酸组成。KE蛋白与细胞外基质的层粘连蛋白、纤维连接蛋白、胶原蛋白I联系密切，与胶原蛋白Ⅱ、Ⅵ有一定联系，而与胶原蛋白Ⅳ联系较少。KE蛋白可能通过凋亡促进因子caspase-3与其中一个蛋白发生异常相互作用，从而诱发凋亡。KE蛋白主要是通过fasc-2和fasc4区域的Asp和Ile两个氨基酸参与调控细胞间的黏附和爬行。突变过表达后的KE蛋白将扰乱这个过程，导致变性产物的沉积和上皮的反复糜烂。TGFBI基因主要以常染色体显性的方式遗传。

TGFBI基因变异类型

HGMD数据库中收录的TGFGB1基因变异有72种，基本上全部突变为点突变或小片段缺失/插入，目前尚未发现大片段插入缺失。

TGFBI基因突变引起的疾病表型

与TGFBI基因突变有关的营养不良包括：Avellino角膜营养不良J、颗粒状角 膜营养不良 (granularcornealdystrophy，GCD) 、Reis-Btickler角膜营养不良(RBCD)、Thie1．Behnke角膜营养不良(TBCD) 以及格子状角膜营养不良(1atticecornealdystrophy，LCD)等。

案例分享

临床症状

先证者，男，18岁，临床诊断为角膜营养不良，先证者亲属无相关症状。

检测项目

眼科遗传病基因检测（441个基因）。

检测方法

从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果

检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

1. TGFBI（OMIM 601692）基因突变常引起角膜营养不良，以常染色体显性的方式遗传。

2.被检先证者样本TGFBI基因发现以下杂合突变：TGFBI c.371G>A;p.Arg124His，此突变位点已被HGMD数据库收录，已有文献报道认为是致病性突变；

3. 先证者基因诊断与临床表型相符，为致病突变可能性大。

遗传咨询建议

(1) 受检父母未进行该变异位点的验证。建议家系遗传咨询。

(2) 受检者将来与不携带TGFBI基因突变的配偶进行婚配，后代携带该基因的概率为50%。

金标准验证

参考文献

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