诊治策略——性早熟（转载）

每周一课】女性性早熟的诊治策略
2015-12-10 中国妇产科网


女性性早熟的诊治策略

本期主讲：


吴洁 教授

江苏省人民医院主任医师、教授，博士研究生导师。擅长各种妇科内分泌疾病（闭经、多囊卵巢综合征、性早熟等）、不孕症、围绝经期综合征及绝经后骨质疏松症的诊治。

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课程摘要：

性早熟对于儿童发育有很大危害，首先因为受到体内性激素影响，儿童体格增长过早加速，骨骺提前融合，致使最终成人的身高低于按正常青春期发育的同龄正常儿童身高，另外，性早熟儿童虽然性征发育提前，但心理、智力发育水平仍为实际年龄水平，过早的性征出现和生殖器官发育也会导致未成熟孩子心理障碍。这使得妇产科医生在临床上需对可疑性早熟患者引起重视，今天由吴洁教授带领大家学习女性性早熟的诊治策略。

一、概述

1.定义

女性性早熟（precocious puberty）指女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前月经初潮。第二性征指乳房发育，阴毛、腋毛出现，身高、体重迅速增长，外生殖器发育。性早熟的发生率约为1/5000，其中女性明显多于男性。

2.正常青春期发育特点

女性发育顺序为先有乳房出现，随后阴毛、外生殖器发育，最后月经来潮；男性发育顺序为先有睾丸增大，随后外生殖器发育、变声，最终呈现成年男性体征。共同特点为，第二性征出现时，儿童身高体重增长加速。

3.Tanner分级



4.下丘脑-垂体-性腺轴的组成及调节




二、女性性早熟的分类及病因

1.性早熟的分类

根据是否有下丘脑-垂体-性腺轴发动，分为中枢性性早熟和外周性性早熟。

1)中枢性性早熟（CPP，促性腺激素释放激素依赖性，真性性早熟）：与正常青春发育类似的下丘脑-垂体-性腺轴发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟。

2)外周性性早熟（PPP，非促性腺激素释放激素依赖性，假性性早熟）：源于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。根据发育性征与本身性别是否一致分为同性性早熟和异性性早熟。

2.中枢性性早熟病因

1)中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤等；

2)由外周性早熟转化而来；

3)特发性中枢性性早熟（idiopathic CPP,ICPP）；

4)部分性性早熟，指患儿有第二性征的早现，但性征发育呈自限性，如单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早现等。

女孩以ICPP为多，占CPP的80-90%以上，而男孩则80%以上是器质性病变，所以男孩CPP一定要做MRI检查。

3.外周性性早熟病因

1)同性性早熟（女性第二性征）

A.遗传性卵巢功能异常，如McCune-Albright综合征以皮肤咖啡斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良为特点，具有典型三联征或两种征象者易于诊断，而大多患儿临床表现不典型，甚至部分患儿早期可仅出现性早熟征象，该类患儿的性早熟特点为：女孩5岁前出现乳腺发育，不规则或间歇出现阴道流血，血雌激素水平升高而促性腺激素水平低下：GnRH刺激试验LH反应低下，呈非GnRH依赖性性早熟；

B.卵巢良性占位病变如卵巢囊肿；

C.分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤；

D.异位分泌HCG的肿瘤；

E.外源性雌激素摄入。

2)异性性早熟（男性第二性征）

A.先天性肾上腺皮质增生症；

B.分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤；

C.外源性雄激素摄入。

三、女性性早熟的诊断

女性性早熟的诊断需结合临床特征、辅助检查和病因学诊断。

1.临床表现

1)中枢性性早熟：第二性征提前出现，并按照正常发育程序进展，即乳房发育，随后阴毛发育，一般在乳房发育2年后初潮呈现；促性腺激素升高至青春期水平；性腺发育依据为B超检查卵巢体积≥1ml；发育过程中呈现身高增长速度突增；可有骨龄提前，但无诊断特异性。

2)外周性性早熟：第二性征提前出现，性征发育不按正常发育程序进展；促性腺激素在青春前期水平；性腺大小在青春前期水平，B超常看不到卵巢。

2.辅助检查

1)基础生殖激素测定：基础黄体生成素LH有筛查意义：LH<0.1IU/L提示无中枢性青春发动，LH>3.0-5.0IU/L可诊断已有中枢性发动；

2)βHCG和AFP是诊断分泌HCG的生殖细胞瘤的重要线索；

3)雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。

4)促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：

A.方法：以GnRH2.5-3.0μg/kg（最大剂量100μg）皮下或静脉注射，与注射的0，30，60，90min分别测定血清LH和FSH水平；

B.诊断标准（化学发光法）：LH>3.3-5.0IU/L是判断真性发育界点；LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟；目前认为以激发后30-60min单词的激发值，达到以上标准也可诊断；如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟早期，后者需定期随访，必要时重复检查。

5)B超检查：不建议选用经腹超声，可选择经直肠或会阴超声；单侧卵巢容积（长×宽×厚×0.5233）≥1-3ml，见多个直径≥4mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态。

6)骨龄：骨龄超过年龄1年或1年以上；骨龄是预测成年身高的重要依据，对鉴别中枢和外周性无特异性。

3.病因学诊断

1)中枢性性早熟（CPP）需做头颅CT或MRI检查，尤其是以下情况：确诊为CPP的所有男孩；6岁以下发病的女孩；性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现，如晕厥等。

2)外周性性早熟（PPP）：内分泌生殖激素检查；按需做性腺、肾上腺等相关器官影像学检查；如有明确的外源性甾体激素摄入史者可酌情免行复杂的检查。

四、女性性早熟的治疗

1.强调病因治疗

2.GnRHa治疗

1)目的：一致或延缓性发育，阻止女性月经来潮；抑制骨骼成熟，改善成人最终身高；回复相应年龄应有的心理行为。

2)药物：曲普瑞林，亮丙瑞林。

3)以改善成年身高为目的的应用指征：骨龄大于年龄2岁或以上，但骨龄≤11.5岁；预测成年身高：女孩<150cm；以骨龄判断的身高<-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）；发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长>1。

4)剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次；体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg；已有初潮者，首剂后2周宜强化1次；维持剂量个体化；对按照以上处理性腺轴功能一致仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。

5)治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；骨龄进展延缓；下丘脑-垂体-性腺轴处于受抑制状态；GnRHa降LH作用明显，LH一般要降至1IU/L以下。

6)治疗中监测：

监测频率：治疗过程中每3-6个月监测身高及性征发育情况。

监测内容：首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值；血雌二醇(E2)和卵巢B超检查；复查骨龄，结合身高增长，预测成年身高改善情况；首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继注射后仍有出血应当认真评估。

7)疗程：为改善身高疗程治疗2年，具体疗程需个体化。

3.大剂量性激素治疗

1)原理：反馈抑制下丘脑-垂体促性腺激素分泌。

2)药物及剂量：甲羟孕酮（安宫黄体酮），每日口服10-30mg，出现疗效后减量维持；环丙孕酮，每日70-150mg/m2。

3)局限性：上述两药并不能改善成人期身高；可能引起水钠潴留；影响肝功。

4.不需治疗的情况

1)性成熟进展缓慢，骨龄进展不超越年龄进展，从而对成年身高影响不显著；

2)骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者；

3)青春发育是一个动态过程，故对个体的指标需动态观察，对于暂不需治疗者需进行定期复查和评估。

5.治疗中的检测

1)治疗过程中每3-6个月监测身高及性征发育情况；

2)为改善成年身高疗程至少2年，具体疗程需个体化。

在吴洁教授深入浅出的讲解后，相信大家对女性性早熟有了更深的认识和体会，希望通过学习，在临床工作中能够及早发现并诊断女性性早熟，以争取最佳治疗时机，为患者生理和心理的恢复创造机会。