子宫内膜异位症的长期管理

子宫内膜异位症（内异症）是生育年龄妇女的常见病[1-2]。近10年来，对内异症的发生发展及诊治有了新的认识，从生育年龄妇女的常见病到世界范围内的社会问题、健康问题；从经典的经血逆流理论到在位内膜决定论[3]再到“源头治疗”[2]，多种学说互为补充；从根治性的手术到“缓解疼痛，改善生育，综合治疗，长期管理”的治疗理念[4]，这些变化体现了对生命、对器官、对生育、对人性、对个体的观念的改变和进步，而改善患者的生命质量成为内异症治疗的核心内容[5]。



中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症专业委员会以及中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组组织专家多次讨论制定了本共识，旨在以2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[6]为基础、在新的诊治观念的背景下强调、重视、推广和规范内异症的长期管理策略，以提高中国的内异症诊治水平。



一、内异症为什么需要长期管理？
1.内异症的病因不明或病因难以去除，经血逆流的现象也很常见，保守性手术后容易复发、难以根治[7]。



2.内异症具有易侵袭的类似恶性肿瘤的生物学行为，常常累及肠管、泌尿系统等重要器官，手术难以彻底。



3.内异症可以发生癌变，可以危及患者的生命。



4.内异症应被视为“慢性病”，需要长期管理计划，使用药物控制病情，避免重复手术操作[4,7-11]。

二、内异症长期管理的原则和目标
1.坚持以临床问题为导向，以患者为中心，分年龄阶段处理，综合治疗。



2.长期管理的目标：重在减轻和消除疼痛、促进和保护生育能力、降低和减少复发、警惕和早期发现恶变，提高患者的生命质量。



3.规范手术的时机、术式的选择，重视术后的综合治疗、长期管理，使患者的手术获益最大化、手术损伤最小化。



4.提高患者的生命质量，分年龄阶段管理，解决不同年龄阶段最主要的临床问题。

三、青春期内异症患者的长期管理
青少年内异症也是1种进展性的疾病，影响青少年患者的生命质量及未来的生育能力[12]。对于青少年内异症患者，要警惕合并梗阻性生殖器官畸形如阴道闭锁或阴道斜隔综合征。



1.临床特点：



痛经或周期性腹痛，可伴有胃肠道或膀胱症状，可出现卵巢子宫内膜异位囊肿，但深部浸润型内异症（DIE）少见。

2.长期管理：



青少年内异症主要的问题是疼痛和卵巢囊肿。长期管理的目标主要是控制疼痛、保护生育、延缓进展、预防复发[13]。



（1）疼痛：疼痛的控制以药物治疗为主[14]。药物选择应考虑青少年的发育特点。口服避孕药是青少年内异症患者的一线治疗药物，对于年龄<16岁的内异症患者也是安全、有效的。孕激素治疗有效，但长期使用需要警惕骨质丢失，因此，青少年内异症患者应慎用单一的孕激素类药物。



促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是目前公认的治疗成年内异症最有效的药物，也用于青少年内异症的治疗。但由于可引起骨质丢失，对于尚未达到骨密度峰值的青少年内异症患者，应用GnRH-a对骨质的沉积有一定的影响，因此建议，对年龄≤16岁的青少年内异症患者，选用连续或周期性口服避孕药作为药物治疗的一线方案[15-17]，>16岁的患者可考虑使用GnRH-a[17]。

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（2）囊肿：青少年内异症患者的卵巢子宫内膜异位囊肿手术方式首选腹腔镜手术，但要注意掌握手术指征。



单侧卵巢囊肿，直径<4cm，可经验性使用非甾体类抗炎药（NSAID）和（或）口服避孕药缓解疼痛，减缓疾病进展。用药后，如症状缓解或改善，可长期药物治疗；需每6个月随访影像学、妇科检查、肝功能、肿瘤标志物等。如疼痛未缓解，建议行影像学检查除外其他疾病，必要时行腹腔镜检查评估。



对于双侧卵巢囊肿，手术可能影响卵巢储备功能，且有囊肿复发的风险，建议由有经验的医师进行诊治。需充分告知患者手术的利弊，术后需要辅助药物治疗，以减少复发，保护生育功能，并根据青少年的特点进行心理治疗和健康教育。对合并有梗阻性生殖器官畸形的患者，应及时解除梗阻。

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（3）青少年内异症长期管理的随访：建议青少年内异症患者每6个月随访1次，随访内容应包括：疼痛控制情况、药物副作用、妇科超声检查、有卵巢囊肿者应复查肿瘤标志物，同时应对青少年患者及其家属进行健康教育。

四、育龄期内异症患者的长期管理
育龄期内异症的临床特点：集中了内异症的主要临床表现——疼痛和不孕。最典型的临床症状是盆腔疼痛，70%～80%的患者有不同程度的盆腔疼痛，包括痛经、慢性盆腔痛、性交痛、肛门坠痛、排便痛、疼痛过敏以及中枢性疼痛等。痛经常是继发性，进行性加重。临床表现中也可有月经异常。40%～50%的患者合并不孕，17%～44%的患者合并盆腔包块。



育龄期内异症患者长期管理的目标：
（1）控制疼痛；

（2）保护、指导和促进生育；

（3）预防复发。



（一）内异症相关疼痛的长期管理

1.内异症相关疼痛的治疗原则[6]：

（1）未合并不孕及附件包块直径<4cm的疼痛患者，首选药物治疗；



（2）合并不孕或附件包块直径≥4cm者，有手术指征，首选腹腔镜手术治疗；



（3）药物治疗无效可考虑手术治疗。内异症相关疼痛的诊治流程参见《子宫内膜异位症的诊治指南》（2015年）[6]。



2.关于经验性药物治疗：

全世界范围内，内异症均存在不同程度的诊断延迟[10,18]，从症状首发到确诊内异症平均需要7.5年。目前各国的指南已经认识到对于年轻女性，结合症状、体征、辅助检查对盆腔痛进行诊断的过程中，应该尽早考虑内异症的可能，及时诊断[9,19]。内异症的非手术诊断已被证实高度可信，尽管腹腔镜检查是内异症的最后决定性诊断，经验性药物治疗已经不仅被用于治疗症状，同时有助于内异症的推定诊断。可选择的经验性药物治疗的一线药物包括NSAID、口服避孕药及高效孕激素（如醋酸甲羟孕酮等）；二线药物包括GnRH-a、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。一线药物治疗无效改二线药物，如依然无效，可以考虑手术治疗。痛经也可考虑中医中药治疗。




3.手术治疗：

合并盆腔包块直径≥4cm或不孕或药物治疗无效者，应手术治疗。手术以腹腔镜为首选[6]。应有仔细的术前评估和准备，良好的手术设备，合理的手术方式，熟练的手术技术，以及合适的术后处理方案[20]。手术切除内异症病灶特别是DIE可有效缓解疼痛症状。



对于DIE，应尽可能切净病灶，但应权衡风险利弊。病灶切除不彻底者疼痛复发率高，但完全切净病灶可能增加手术的风险如肠管或输尿管的损伤。侵犯至结直肠的DIE，手术方式包括病灶削切术（shaving）[21]、碟形切除（discexcision）[21-23]及肠段切除加吻合术（segmentalexcisionandre-anastomosis）[6]。




4.内异症相关疼痛的术后长期管理：



（1）对于有生育要求的患者，指导和帮助妊娠是长期管理中的重要内容，应该明确建议患者积极妊娠。其中合并不孕的内异症患者的生育管理见后文。



（2）无生育要求的患者的术后长期管理应该是综合治疗，包括药物治疗、定期随访、健康教育、心理问题的咨询，长期管理中也应该注意药物副作用的管理。



（3）药物治疗的建议[24]：一线药物：NSAID、口服避孕药及高效孕激素（如醋酸甲羟孕酮等）[10,25]。荟萃分析（Meta分析）的证据显示，内异症术后长期口服避孕药（>12个月）不仅可以控制痛经，还可以减少复发[26]。但口服避孕药对于40岁以上或有高危因素（如糖尿病、高血压、血栓史、吸烟）的患者，要警惕血栓栓塞的风险。



二线药物包括GnRH-a[6,10]、LNG-IUS[10,25]，以及中医中药。



目前，GnRH-a仍然是内异症药物治疗的“金标准”。临床上常见的GnRH-a有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林等。Meta分析的证据支持内异症保守性手术后GnRH-a的长程（6个月）治疗比短程用药更能显著降低复发的风险[27]，同时成本效益分析也显示，6个月的GnRH-a治疗对于预防复发具有较好的成本效益比[28]。GnRH-a是目前所有治疗内异症的药物中能够彻底降低血雌激素水平的药物，因此，GnRH-a可以在内异症长期管理的序贯治疗中联合其他药物使用，发挥其迅速减轻症状、萎缩病灶的作用。已有证据显示，术后GnRH-a联合口服避孕药、或GnRH-a联合LNG-IUS长期管理可以有效预防内异症复发。



GnRH-a的主要副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质丢失。GnRH-a使机体处于低雌激素状态，导致围绝经期症状，如：潮热、阴道干燥、性欲下降、情绪不稳定、睡眠障碍等[5-6,10,29]；长期应用可导致骨密度下降，应用6个月以上，可致骨量丢失达4%～6%[5-6,10,29]。反向添加被推荐用于长期使用GnRH-a时，以维持疗效并能降低潜在的副作用[6,29]，增加患者的顺应性。



①GnRH-a治疗的反向添加：反向添加的理论基础是“雌激素窗口理论”学说，不同组织对雌激素的敏感性不一样，将体内的雌激素水平维持在不刺激异位内膜生长而又不引起围绝经期症状及骨质丢失的范围（雌二醇水平在146～183pmol/L之间），则既不影响治疗效果，又可减轻副作用。我国最新的《子宫内膜异位症的诊治指南》[6]中认为，何时开始反向添加尚无定论，可以根据患者的症状决定何时添加，GnRH-a6个月以上的治疗建议反向添加以减少患者的骨质丢失；应用反向添加可以延长GnRH-a的使用时间；剂量应个体化，必要时可监测雌激素水平[6]。



2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[6]推荐的反向添加（add-back）方案为：（1）雌孕激素方案：雌孕激素连续联合用药。戊酸雌二醇0.5～1.5mg/d，或结合雌激素0.3～0.45mg/d，或半水合雌二醇贴每7天1/2～1帖，或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮2～4mg/d。也可采用复方制剂雌二醇屈螺酮片，每天1片。（2）单用孕激素方案：每天醋酸炔诺酮1.25～2.5mg。（3）连续应用替勃龙：推荐1.25～2.5mg/d。



②GnRH-a治疗的联合调节管理：反向添加治疗虽然可以有效缓解围绝经期症状，但可能引起阴道流血，患者的依从性不高。因此，不影响GnRH-a治疗期间的雌激素水平、又能改善围绝经期症状的联合调节管理逐渐成为GnRH-a副作用管理的又一途径。



黑升麻可能通过受体介导或受体调控（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸或多巴胺受体）作用于中枢神经系统，有稳定体温中枢及情绪中枢，缓解围绝经期症状的作用故而用于联合调节。2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[6]也在常用药物治疗方案中提出了“联合调节管理”用于防治GnRH-a副作用（雌激素水平剧烈变化而导致的围绝经期症状），具体为：3个月内的GnRH-a短期应用，只为缓解症状的需要，可以采用植物药，如黑升麻异丙醇萃取物，每天2次，每次1片[6]。联合调节长期使用时，由于不能阻止骨质丢失，需要加用活性钙。



高效孕激素，包括口服孕激素以及子宫局部作用的LNG-IUS。



药物的具体使用方法和注意事项详见2015年《子宫内膜异位症的诊治指南》[6]。



（4）育龄期内异症患者术后随访建议：建议术后半年内每3个月随访1次，半年后每6个月随访1次。随访内容的重点在于药物治疗、药物副作用的管理、病情的监测、生育问题的指导。随访内容包括妇科检查、盆腔超声检查、卵巢储备功能监测、CA125等。



（二）内异症合并不孕的长期管理
1.内异症合并不孕的长期管理应明确以下