柳叶刀综述：精神分裂症

(转载自“医脉通”网站)

精神分裂症是一种大脑发育在遗传及环境因素共同作用下中断引起的复杂疾病，行为及认知症状的异质性较高。多巴胺能神经递质功能障碍主导着精神症状的发生，但其他脑区及环路也参与了发病。神经元连接异常的基础可能是突触功能紊乱，但具体性质、位置及发生时间仍不确切。目前，治疗方法主要是抗精神病药物结合心理治疗。基因组学、流行病学及神经科学上的进步，无疑为精神分裂症的诊疗带了新的机遇与挑战。浙江省人民医院精神卫生科谭云飞

针对精神分裂症这一历久弥新的话题，英国Cardiff大学的Owen MJ等对2010年-2015年发表的相关综述及meta分析进行了回顾，并结合临床实践做出阐述，作为对2009年综述的更新发表于今年年初的《柳叶刀》。文章要点如下：

一、临床表现

精神分裂症的核心特征包括：阳性症状（妄想与幻觉，与现实脱轨），阴性症状（尤其是意志减退、情绪表达减少、社交退缩），认知受损。阳性症状可通过治疗缓解与复发，而阴性症状与认知症状更倾向于迁延为慢性，并造成社会功能受损。

精神分裂症通常发病于青春期晚期或成年早期，存在较长的前驱期。尽管个别患者在前驱期内即表现出认知及社会功能受损，但一般情况下精神分裂症起病较为突然，发病前个体的功能水平通常良好。

二、诊断与鉴别诊断

目前，精神分裂症的诊断通常建立于病史及量表评估的基础上，尚无临床可用的诊断测试或生物标记物。精神分裂症通常表现为精神病性障碍，根据DSM-5，精神分裂症的鉴别诊断重点包括情感性精神病（重性抑郁或双相障碍伴精神病性特征），其他密切相关的非情感性精神病（分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、短暂精神病性障碍、双相障碍、分裂型人格障碍等），酒精或其他物质所致的精神病性障碍，以及躯体疾病所致的精神病性障碍。

鉴别诊断时，应考虑疾病的持续时间、相关物质滥用的性质与模式、抑郁或躁狂的存在及躯体疾病。

与大多数精神障碍类似，精神分裂症的诊断是一个综合性的概念。标准化诊断标准，如DSM-5及ICD-10的应用，已为该病在临床中的诊断提供了可靠的方法；然而，这种以临床症状为依据做出的定义，忽视了相似的疾病实体可能有着不同的病因机制，越来越多地阻碍了研究。事实上，精神科诊断的特点就是“过于宽泛”的同时又“过于狭窄”。

另一方面，同样被诊断为精神分裂症的个体，其主要症状、治疗应答、病程及结局却千差万别。人们多次尝试对其异质性进行有效的分型，均以失败告终。精神分裂症的许多诊断条目与其他精神障碍相重叠。因而在临床实践中，精神分裂症与其他障碍的界线往往是模糊的。研究显示，精神病性症状，如未构成疾病的幻听及偏执思维，在健康人群中的发生率也达到了5%-8%，提示目前的诊断方法有待提高。

三、遗传学进展

基因多态性

首先，根据上世纪60年代遗传流行病学的发现，精神分裂症受多基因调控。全基因组关联性研究已确定了超过100个相关基因位点，表明单核苷酸多态性（SNPs）与人群患病风险有关。基因组研究还确定了11个较罕见的拷贝数变异（CNVs）与精神分裂症高风险相关。鉴于精神分裂症患者繁殖能力降低的事实，一种新兴的观点是，自然选择效应使得与疾病个体高风险相关的等位基因在人群中非常罕见，而与个体低风险相关的等位基因则普遍存在，这是遗传漂变与平衡选择的共同结果。

基因多效性

精神障碍的遗传风险具有高度多效性，即一个基因可影响多个看似无关的表型性状。研究表明，精神分裂症与双相障碍、双相障碍与抑郁症、精神分裂症与抑郁症、ADHD与精神分裂症、ADHD与抑郁症、精神分裂症与自闭症谱系障碍之间，均存在重叠的风险基因型。某些罕见SNPs及基因组插入和缺失（INDELs）变异均与多种遗传结局相关，这与临床中各种精神障碍边界模糊的现象是一致的。

6号染色体

罕见突变、CNVs、SNPs、INDELs在编码突触蛋白中发挥了重要的作用，包括突触后致密物蛋白（PSD）及若干电压依赖性钙通道蛋白。大规模全基因组关联研究也发现，常见的基因变异型可参与编码谷氨酸受体与多巴胺D2受体蛋白。

最引人注目的是，研究发现精神分裂症与主要组织相容性复合体（MHC）密切相关，人类MHC基因位于6号染色体，该位点以与免疫功能密切相关著称，但也包含大量不参与免疫功能的基因。初步数据表明，MHC区域外富集的与精神分裂症相关的位点，也可能参与获得性免疫，为精神分裂症与炎症的关联现象提供了理论基础。

图1 具有代表性的精神分裂症分子机制——谷氨酸能突触（Owen MJ, et al.2016）

大多数精神分裂症相关遗传学发现尚未应用于临床。基因拷贝数变异（CNV）测试目前已成为自闭症及智力残疾的一线诊断方法，约10%-20%患者存在相关基因的缺失或重复。精神分裂症的CNVs发生率约为5%，因此染色体微阵列分析（CMA）有望应用于诊断。

基因诊断的另一益处在于减少精神分裂症的污名化，为患者及家庭带来更多的心理安慰。

四、环境因素与流行率

过去数十年里，人们普遍认为，精神分裂症无论何时、何地、何种性别，终生患病率均为1%左右，似乎暗示着环境因素对其发病并无重要作用。然而，2008年McGrath等却打破了这一观点，他们的分析显示，每10万人中每年约有15名男性患病、10名女性患病，时点患病率约为0.46%，终生患病率约为0.7%；若纳入妄想障碍、短暂精神病性障碍、其他精神病性障碍，发病率则升高2-3倍。更重要的是，McGrath等发现了无法归因于诊断及方法差异的精神分裂症危险因素，结合遗传学进展，为该病的病因机制研究打开了新的窗口。

过去，神经发育假说一直是精神分裂症的主要模型。该假说关注自妊娠期开始可能影响个体神经发育的风险因素，包括母亲应激、产妇感染、营养不良、胎儿宫内发育迟缓、产科并发症等；然而，社会经济因素、童年期逆境及移民（第一及第二代）也被证实与精神分裂症相关。此外，晚冬或早春出生、城市出生或长大、父亲年龄偏大（40岁及以上）、母亲年龄偏小（20岁及以下）、青春期使用大麻、脑损伤、癫痫、自身免疫性疾病、严重感染等因素也与较高的精神分裂症发病率存在显著关联，风险比多为1.5-3.0之间。然而，目前仍无法确定其中的因果顺序，因而对这些关联的解读仍需谨慎。

若干与精神分裂症相关的环境因素，特别是直接影响早期大脑发育的危险因素，也与一系列其他神经发育不良结局相关，如智力障碍、自闭症、ADHD、癫痫等。这一结果类似于罕见CNVs研究的发现。许多精神障碍在基因缺陷及环境因素上均表现出临床结局的重叠性，提示精神分裂症可能由于遗传或环境因素引起的脑发育中断所致，或者二者均起作用。因此，未来的流行病学研究需仔细观察与特定暴露相关的临床结局，不应局限于现有的诊断范畴。

总之，若干影响早期神经发育的危险因素导致了精神分裂症的发生，生物及社会心理等环境因素也影响了疾病的发生发展。迄今为止，有助于预测精神病发生的仅有家族史一项，未来的基因组学与大规模流行病学研究将有望引领新的一级预防方法。

五、病理生理学

脑成像及神经病理学研究试图寻找精神分裂症受累脑区及环路的结构或功能改变。部分症状已确认与特定的神经生物学相关，如前额叶皮质与特定认知功能障碍。有报道称，患者许多脑区及环路的灰质及白质出现轻微减少，特别是颞叶灰质，似乎与抗精神病药物有关；然而，即使是未接受抗精神病药治疗的患者，也呈现出脑组织体积的减少。鉴于精神病理学与认知受损的复杂性及异质性，尚无与精神分裂症确切相关的解剖学或功能异常。

图1 精神分裂症关键病理机制—大脑皮层神经胶质细胞的相互作用（Owen MJ, et al.2016）

谷氨酸能障碍

药理及脑成像研究表明，多巴胺能神经传递功能障碍主导了幻觉与妄想等症状；然而，该类症状并不是精神分裂症所独有，多巴胺能功能障碍也难以解释其他临床特征。近期研究表明，谷氨酸能神经元功能障碍可能参与了精神分裂症认知功能症状的形成。一种理论是，谷氨酸能障碍与大脑皮质及海马的小清蛋白阳性中间神经元（PVIs）障碍有关，而后者对NMDA受体阻断敏感；NMDA受体功能缺陷可引起PVIs下调，进而使锥体神经元γ频段振荡活动减少，进而导致了认知功能缺陷。

突触功能维持

至少两种与突触有关的机制参与了精神分裂症的形成。首先，突触功能的维持依赖于大量分子通路，而这些途径受到多种环境因素的影响；第二，炎症、氧化应激等过程也可影响突触的形成与维持。例如，小胶质细胞（在脑中介导免疫反应）参与突触修饰，特别是青春期参与突触的修剪与清除。此外，MHCⅠ类分子及补体系统也与突触可塑性有关。

六、疾病管理与结局

药物治疗

目前，几乎所有抗精神病药均通过阻断多巴胺D2受体发挥疗效，其中氯氮平疗效最为突出，因为其不但可阻断DRD2，还作用于其他神经递质受体，如5-HT2受体；然而，由于其引发中性粒细胞减少症的风险（1-3%），在许多国家，氯氮平仅允许用于对其他抗精神病药均无应答的患者，且需持续进行血药监测。

抗精神病药通常在改善幻听及妄想等阳性症状方面具有疗效，是急性期及长期治疗中的主力军，但对于精神分裂症的其他重要临床症状，如阴性症状及认知障碍则无明显作用，而这些症状正是构成患者功能受损的重要原因。证据显示，长期抗精神病药维持治疗虽可有效预防精神病症状的复发，但伴随着诸多令人烦恼的副作用，如体重增加、运动障碍、镇静。此外，尚有大量患者经抗精神病药治疗后，即便是阳性症状也无充分改善，个体应答状况异质性颇高。

第二代抗精神病药虽然对精神病性症状疗效更佳、运动障碍副作用更少，但心血管方面副作用更多。氯氮平对于约60%的难治性精神分裂症患者有效，但有证据显示，目前氯氮平的使用仍显不足。

心理治疗

抗精神病药是主要的治疗手段，心理治疗则可进一步提高治疗依从性、促进康复。因此，多学科协同、多机构协作是必要的。许多发达国家已为首次精神病发作及发作三年内的患者提供了早期干预服务，深受患者及家属欢迎。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南已推荐心理治疗用于精神分裂症治疗，建议所有患者在抗精神病药治疗的同时接受认知行为治疗（CBT）及家庭干预。此外，躯体健康管理也是必要的，如改善饮食、运动、戒烟、预防药物滥用、监测心血管及代谢风险等。在许多国家，由社区、初级及次级医疗机构的心理健康专家组成了多学科小组，持续为患者提供医疗服务。

结局与死亡率

过去10年中，前瞻性研究显示精神分裂症患者的结局并非想象中糟糕，约20-50%的患者取得了不错的结局。虽然大多数患者最终在医院外独立生活，但许多仍需要机构或亲属的支持。此外，精神分裂症的全因死亡率大大升高，如自杀相对风险增高了12倍，终生风险约为6.5%，但死亡率中更多为自然原因，特别是心血管疾病，造成预期寿命减少约10-20年。造成死亡率升高的原因还包括吸烟及其他生活方式因素、未经诊治的躯体疾病、药物治疗副作用等。

七、未解决的问题及机遇

遗传学

过去几年中，基因组研究已开始揭示精神分裂症复杂的遗传机制，整合统一了若干生物学结论。未来的研究重点是进一步确定风险等位基因，以及与个体高风险相关的罕见变异，这将有助于建立疾病的细胞及动物模型。体细胞突变已被证实与某些神经发育障碍有关，另一研究重点在于确定这些突变在何种程度上导致了精神分裂症；为实现这一目标，脑组织深度测序是必要的。基因研究中表现出的广泛多效性挑战了现有疾病的分类范畴，但仍需更大样本研究提供更详细的临床及内表型数据。

遗传研究及生物信息学分析需解决的关键性问题，在于确定遗传风险具体是何时、何处、如何影响大脑的发育及功能的。直接从患者获取基因工程细胞如诱导多功能干细胞及神经元细胞，为体外研究神经机制提供了契机。新的基因工程方法，如被称为“基因编辑器”的规律成簇间隔短回文重复（CRISPR）系统可向人类干细胞中添加风险等位基因及基因组合。多能干细胞可分化为多种神经细胞，包括各种亚型神经元（如谷氨酸能及多巴胺能神经元）及神经胶质细胞。尽管仍不确定这些分化细胞是否可发挥成熟神经网络的功能，但来源于患者的神经元细胞至少可用作疾病易感性研究，若易感性可作为治疗靶点，还可应用于药物筛选研究。

动物模型研究

与人类脑成像技术相结合的动物模型（特别是啮齿类动物）研究，对于从神经回路水平上解决病理机制是重要的。啮齿类基因模型通常仅包含一个特定突变，而精神障碍的遗传为多基因调控，限制了动物模型的有效性。对此，CRISPR系统则可实现引入多个遗传变异位点。此外，动物模型研究应关注行为变化关联的神经环路特征，特别是从发育早期至成年期疾病发作过程中的病理轨迹。鉴于环境应激源在精神分裂症中的关键作用，在细胞及动物模型中研究基因-环境的相互作用也显得愈加重要。

药物改进

开发具有较少副作用的新型抗精神病势在必行，尤其是代谢副作用。研究者正在努力开发对阳性、阴性及认知症状均有效的新型化合物，机制是通过干扰甘氨酸转运体1及α7烟碱型乙酰胆碱受体，对谷氨酸及乙酰胆碱神经传导进行调节。药理遗传学可通过与其他生物标记物相结合，确定哪些患者可能对药物具有不同的应答模式，识别可能出现特定副作用的个体。发展中的分层医学更可实现对特定亚组的患者开展针对性的药物治疗。

八、争议与存疑

关于精神分裂症，至今仍存在的争议及疑问包括：

▲它起源于先天还是后天？

▲它的起源是心理性还是生物性的？

▲它是一种疾病，还是对病态社会的合理回应？

▲我们应如何诊断精神分裂症？

▲应对其采取何种分类范畴与维度？

▲临床特征或组合特征如何对应潜在的神经生物学障碍？

▲哪些环境风险因素仅为混杂因素，抑或是继发于疾病？

▲它是某一孤立脑区或环路的障碍，还是涉及全脑？

▲它除了是一种神经发育障碍，是否也包括渐进式的神经退行性变？

▲它究竟是一种障碍，还是几种障碍，或是连续精神病理学改变中的一部分，类似于代谢综合征的概念？

▲精神分裂症与自闭症、ADHD等疾病有着重叠的临床特征及风险因素，它们究竟有何关联？

……

毋庸置疑的是，即使是在发达国家如英国，目前对精神分裂症的干预及管理也远未及所需。无论如何，人们应对此问题不尽余力地进行思考。

文献索引：Owen MJ, et al. Schizophrenia. Lancet. Published online January 14,2016http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01121-6