多学科治疗在食管胃结合部腺癌中应用的现状与展望

近30年来，全球范围内胃癌的发病率虽有所下降，但与之相反的却是食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction, AEG）的发病率呈上升趋势[1]。在美国，国家癌症研究所主持的 “监测、流行病学和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）”项目发布的数据显示AEG的发病率在近35年来增长近2.5倍，发病率稳定在2/100,000左右[2]。尽管外科手术仍然是AEG治疗的主要手段，但治疗方案的制定已非外科医师“单打独斗”，而是更多地依赖于多学科团队（multidisciplinary team，MDT）协作提供综合诊治方案的新模式。MDT的理念在欧美的肿瘤学术界兴起并逐渐在全球范围内倡导和推广，目前已经得到广泛的认同。NCCN胃癌临床实践指南自2008年第一版起就明确提出除了在胃癌诊断检查阶段需要多学科评估外，制定非IV期胃癌的治疗策略和计划均有必要在多学科人员参加的会议中进行讨论[3]。2010年ESMO胃癌治疗指南也规定胃癌治疗方案是必须经过包括外科、肿瘤内科、放疗科、消化科、放射科和病理科医师在内的MDT团队讨论后共同制定[4]。而对于AEG这一特殊解剖部位的恶性肿瘤，在术前诊断、外科手术和围手术期治疗等方面均存在着诸多争议，更有必要建立和推广MDT的诊疗模式。上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科赵恩昊

1  AEG的术前评估与分期

AEG患者往往由内镜检查及活检确诊后由普外科或胃肠外科医师接诊，完善各项检查以完成术前评估和分期后再安排手术。2013年国家卫计委颁布的胃癌规范化诊疗指南（试行）中明确指出临床诊断的主要依据应包括症状、体征、实验室检查和影像学检查。AEG患者询问病史时应特别注意进食哽噎感等症状，同时还应重视可能存在的包括左锁骨上淋巴结肿大、脐部肿块、肝脏扪及肿大或结节、腹水征、直肠指检触及肿块、阴道指检扪及两侧卵巢肿大等转移性体征。而术前影像学检查除了传统的腹部超声、上消化道气钡双重造影以外，包括内镜超声（endoscopic ultrasonography，EUS）、多排螺旋CT（multi-slice computed tomography，MSCT）、MRI、正电子发射体层成像（position emission tomography，PET）或PET-CT等在内的新技术的发展和运用使术前分期的准确率得以明显提高。在AEG的术前评估中，Siewert分型的判断显得尤为重要，该分型是国际上广泛使用并为学术界所接受的AEG分型体系，包括肿瘤中心位于EGJ上下5cm范围内的腺癌，共分为3型。Siewert I型为发生于远端食管的腺癌，位于齿状线上1-5cm范围；Siewert II型被称为狭义贲门癌，发生于齿状线上1cm到齿状线下2cm范围内；Siewert III型则被认为是贲门下方的高位胃体癌或胃底癌，发生于齿状线下2-5cm。内镜医师应在首次内镜检查时对病灶大小、与齿状线的关系、累及食管的距离进行仔细描述，必要时可进一步行EUS来判断T分期和食管周围淋巴结肿大情况。上消化道气钡双重造影对于病灶累及食管的范围能做出较为准确的判断，也应作为常规检查。结合内镜医师和影像学医师的综合意见和共同分析做出合理的术前分期和分型，能为后续MDT讨论奠定坚实的基础。

完成上述检查后就可将病例提交MDT讨论，与胃癌MDT有所不同的是，AEG的MDT核心团队中除了胃肠外科、肿瘤内科、消化科（内镜中心）、放疗科、放射科和病理科之外，还应邀请胸外科和麻醉科共同参与，其他成员则包括临床营养科、重症医学科、护理专科等。尽管NCCN指南中建议AEG的MDT讨论开展频率为每周1次或每两周1次，但是目前国内大多数单位较难按照此标准开展，同时由于在我国仍然以远端胃癌为主的流行病学特点，单独开展AEG的MDT讨论也难以推广。我院开展的经验建议不用设置AEG专病的MDT，而可以在胃癌MDT讨论中安排开展，但每次应事先做好核心科室的召集和协调，并安排固定时间段进行AEG病例的讨论，以提高讨论的效率，便于患者的管理和诊治。讨论的内容主要包括：（1）根据患者临床资料和相关检查结果进行尽可能准确的分期和AEG的分型，因为肿瘤的临床分期决定了初始治疗的选择，而AEG分型则对手术方式起着至关重要的作用，Davies等研究表明采用联合CT、EUS和腹腔镜探查进行胃癌或食管癌的术前分期并交由MDT讨论的方式能显著提高临床分期的准确性，并能确保大部分患者得到最佳的治疗方案[5]；（2）患者全身情况和手术耐受的评估，通常采用Karnofsky或ECOG评分。由于AEG手术可能需要进胸，对于麻醉气管插管和术后呼吸道管理有着更高的要求，因此还需要根据相关辅助检查对患者的心肺功能和ASA麻醉分级进行评估；（3）可切除性评估，以及能否实施R0切除的初步判断，要求放射科医师根据影像学资料提供详细的信息和建议；（4）确定初始治疗模式，根据临床分期和分型来选择治疗模式，根据相关的循证医学证据选择是否需行新辅助治疗；（5）决定手术方式，判断是否合适微创手术，包括内镜治疗、腔镜手术等，同时确定手术径路和切除范围；（6）确定治疗实施的计划，包括开始时间和和疗效评估的时间。

2  AEG的手术径路和切除范围

标准化和规范化的外科手术在AEG综合治疗中占据着举足轻重的地位，但是在手术径路与手术方式的选择、食管和胃的切除范围等问题上仍然存在争议，而这也是AEG术前MDT讨论中重要的组成部分。

AEG的手术径路主要包括经胸和经腹二种，选择合理的手术径路，实现淋巴结清扫和手术安全的完美统一是所有外科医生追求的目标。来自荷兰和日本的两项III期临床试验的结果对于手术径路的选择提供了良好的循证医学依据。其中荷兰研究将Siewert I和II型AEG患者随机分为后外侧经胸切除组和经腹食管裂孔切除组。结果显示Siewert I型AEG患者经胸切除组5年生存率高于经腹食管裂孔切除组（51% vs 37%，P=0.33），虽然没有统计学差异，但该研究仍然建议Siewert I型AEG患者应采用经胸入路以获得更好的生存率[6]。日本JCOG9502试验则将Siewert II和III型AEG随机分为左侧胸腹联合切口组和经腹食管裂孔组，结果显示左侧胸腹联合切口组手术时间更长，输血率更高，并发症发生率更高（49% vs 34%，P=0.06），并有3例住院死亡，但两组间的5年和10年生存率则并无差异，因此建议对Siewert II和III型AEG患者采用经腹食管裂孔入路进行手术[7，8]。目前大多数国内学者的意见主张对于Siewert I型AEG，首选经胸入路手术并对纵隔和腹腔二野进行淋巴结清扫，而在选择左侧或右侧经胸切口时，应考虑到上纵隔淋巴结的清扫和高位离端食管以确保上切缘阴性，故建议选择右侧经胸入路。而对于Siewert II和III型，首选术式为经腹食管裂孔入路手术，腹腔内淋巴结应为手术清扫的重点[9]。我们认为，由于经胸入路对于围手术期呼吸道管理的要求较高，因此在MDT讨论中应重视麻醉科和重症医学科医师的意见，慎重地选择手术径路。在缺乏经胸手术经验的中心，请胸外科医师共同加入MDT讨论并参与手术，能最大程度上保证手术的安全。

对于AEG的食管和胃的切除范围，Siewert I和III型的争议较少，Siewert I型AEG应行食管次全切除加近端胃切除术，而Siwert III型AEG建议参照日本胃癌指南规定行全胃切除术。但Siewert II型究竟是行近端胃切除还是全胃切除，以及食管的切除范围，至今仍尚定论[10]。争论的焦点在于Siwert II型AEG大弯侧和幽门上、下区域的淋巴结转移率，食管切缘的距离，以及两种手术方式对于术后生活质量的影响。日本学者建议胃的切除范围可以根据肿瘤远端到齿状线的距离来决定，当肿瘤远端距离齿状线≤30mm，大弯侧和幽门上、下区域淋巴结转移率低于2.2%，可行近端胃切除；而当肿瘤远端到齿状线>50mm，淋巴结的转移率则达到20.0%，建议行全胃切除[11]。对于食管近端切缘的距离建议参照胃癌根治术的原则来确定，一般要求为5cm。由于AEG具有沿黏膜下层淋巴管网转移的特点，因此对伴有食管浸润者在确保安全吻合的前提下应切除足够的食管，而术中也应常规行冰冻病理检查。我们建议术前MDT讨论时应和相关科室做好沟通工作，因为对于食管浸润距离较长者，术中可能多次行食管切缘的冰冻病理检查，造成手术时间的延长，需要病理科和麻醉科的密切配合以保证手术的顺利实施。最新的一项系统评价研究纳入了10项比较食管切除术和胃切除术的临床研究，结果显示除了胃切除术后患者具有较高的生活质量外，肿瘤学的评价并没有一种手术方式体现出优势[12]。就目前的趋势来看，对于Siewert II型AEG，包括笔者在内的大多数学者仍然建议采用全胃切除术。但随着近年来欧美国家MDT的广泛开展，越来越多的Siewert II型AEG采用了包括术前放疗在内的综合治疗，因此手术切除范围也可能随之发生改变。2015年一项来自美国NSQIP和SEER的大样本的回顾性研究就发现，Siewert II型患者中，实施远端食管联合近端胃切除者采用MDT治疗模式的比例明显高于实施全胃切除者（42.9% vs 29.6%，P<0.001），由此带来的结果是前者的总生存期（overall survival，OS）要高于后者（26个月vs 21个月，P=0.025），而年龄、T/N分期和放疗也成为独立预后因子[13]。该研究强烈建议应该根据MDT讨论来决定AEG的治疗策略和手术方式，也充分体现了MDT的重要地位和作用。

3  AEG的围手术期治疗

AEG围手术期治疗策略的制定需要通过MDT讨论，并基于术前临床分期、术后病理分期、患者情况和意愿等因素共同来做出决定。2013年由胃食管腺癌荟萃分析协作组（GE Adenocarcinoma Meta-analysis Group）发表的一项荟萃分析纳入了14项随机对照研究，共2422例患者，结果显示与单纯手术切除相比，可切除的胃癌或食管癌行围手术期化疗能够带来显著的生存获益，5年相对生存率和绝对生存率分别提高了19%和9%。与上消化道其他部位的肿瘤相比，AEG的生存获益更大，而放化疗的效果又优于单纯化疗[14]。另一项最新的荟萃分析也显示术前化疗或放化疗并没有增加术后死亡率和并发症发生率，肯定了新辅助治疗的安全性[15]。因此包括化疗和放疗在内的围手术期辅助治疗手段业已成为AEG综合治疗中不可或缺的部分。

AEG的围手术期化疗包括了辅助化疗和新辅助化疗，前者目的主要在于防治根治性手术以后微小残留肿瘤造成的复发，而后者不仅能通过缩小肿瘤体积和降期来提高手术切除率，还能减少术中肿瘤的播散和消除潜在的微转移，同时通过新辅助化疗评估肿瘤对化疗的敏感性，确定术后的化疗方案。近二十年来胃癌和食管癌围手术期化疗的临床研究在全球范围内广泛开展，为AEG围手术期化疗方案的制定提供了良好的循证医学证据，也为MDT讨论提供缜密的理论依据。早期的美国INT-0113试验采用顺铂和氟尿嘧啶作为食管癌的术前化疗方案，比较术前化疗与单纯手术之间的OS，结果显示术前化疗并不能延长生存期[16]。英国MRC OEO2试验纳入了802名患者，其中食管下段和贲门癌患者占74.3%。该研究的术前化疗方案与INT-0113研究相同，但降低了药物剂量，并减少了一个术前化疗周期，结果显示术前化疗组的5年生存率明显高于单纯手术组（23% vs 17%，P=0.03）[17]。法国FFCD 9703试验也采用了顺铂和氟尿嘧啶的方案在手术前后各进行3个周期的化疗，入组的AEG患者占64%，结果显示围手术期化疗能显著增加手术切除率，提高OS和无疾病生存期（disease-free survival，DFS）[18]。同期英国开展的另一项围手术期化疗的MAGIC试验在1999年将入组病例范围从胃癌扩大至食管下段腺癌，最终共计纳入26%的AEG或食管下段腺癌患者。2006年该试验报告的结果不仅进一步证实了新辅助化疗的有效性，也奠定了ECF方案（表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶）作为欧美国家AEG围手术期化疗一线方案的基础[19]。在东亚地区日本ACTS-GC试验已证实了II和III期胃癌术后采用S-1单药的安全性和有效性，也成为日本胃癌治疗指南中辅助化疗的一线方案[20]。韩国CLASSIC试验则使用XELOX方案（卡培他滨和奥沙利铂）作为胃癌根治术后的辅助化疗方案，结果显示术后化疗组5年DFS和OS均显著高于单纯手术组，确立了XELOX方案作为胃癌D2根治术后标准辅助化疗方案的地位[21]。但上述两项试验AEG患者所占比例较低，前者未提供入组病例中AEG亚组人数，后者AEG患者仅占所有入组患者的2.3%（24/1035），因此若将其强行用于AEG患者的辅助化疗似有不妥。目前基于口服氟尿嘧啶（卡培他滨或S-1）的化疗方案用于胃癌新辅助化疗的研究均在进行中，尤其令人鼓舞的是，由我国学者发起的RESOLVE和RESONANCE试验也已经开始入组，两项试验均采用了SOX方案（S-1和奥沙利铂）作为新辅助化疗的方案，同时均纳入了AEG患者，其结果有望改变目前东亚地区缺乏AEG围手术期化疗高级别循证医学证据的现状，提供更符合我国患者特点的治疗方案。但就目前而言，决定AEG围手术期化疗方案时仍然应考虑AEG与胃癌之间的生物学差异，不能完全依据日韩两国常用的标准方案，欧美国家的临床研究结果和指南建议应作为重要的参考意见。

与胃癌围手术期“重化疗，轻放疗”的现状相比，AEG围手术期联合放化疗的应用无论从临床试验结果还是临床认可程度来看都较胃癌有着明显的提高。早在2001年美国的INT0116试验就则奠定了术后放化疗在AEG治疗中的地位，该试验是全球首个针对胃癌和AEG术后辅助放化疗的随机对照研究，其中AEG患者约占20%，结果显示与单纯手术相比，术后采用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合放疗的方案可以显著延长可切除的进展期胃癌和AEG的OS和无复发生存率[22]。尽管术后放化疗带来的生存获益主要体现在90%行D0或D1淋巴结清扫的患者中，但该方案在美国仍然作为AEG的标准治疗方案，并写入了NCCN临床实践指南，迅速为欧美国家所接受。而与术后放化疗相比，AEG术前放化疗则可以追溯到1996年，来自爱尔兰的一项随机对照试验比较了术前放化疗与单纯手术之间生存差异，该试验共纳入113例患者，其中贲门癌和食管下段腺癌占85.8%（97/113），化疗方案采用顺铂和氟尿嘧啶，放疗的总剂量为40Gy，结果显示术前放化疗组的3年生存期明显延长（32% vs 6%，P=0.01）[23]。2015年荷兰CROSS试验的长期生存结果发表，该试验旨在比较局部进展期食管癌或胃食管交界处癌采用术前卡铂和紫杉醇联合放疗能否改善OS，试验入组中75%为腺癌，其中食管下段癌和胃食管交界处癌占80%，结果显示接受术前放化疗的腺癌患者的中位生存期为43.2个月，较单独手术组（27.1个月）明显延长（P=0.038）[24]。这些报道均证实了围手术期放化疗作为AEG辅助治疗手段的价值以及对患者远期生存带来的获益。与此同时，进一步比较化疗与放化疗对患者获益的研究也在欧美国家开展，2009年一项德国的试验将354例局部进展期（uT3-4NXM0）AEG患者分为单纯化疗组和联合放化疗组，前者采用顺铂、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸化疗2.5个周期，后者用上述方案化疗2个周期后，再予以卡铂和依托泊苷化疗联合总量30Gy的放疗。结果显示，两组间的完整切除率没有差异，但放化疗组的病理完全缓解率和切除率淋巴结阴性率均较高，而3年的OS分别为27.7%和47.4%，虽然没有达到统计学意义但差异趋势明显（P=0.07），同时放化疗也并未增加术后死亡率。该试验表明进展期AEG术前联合放化疗能带来更多的生存获益[25]。

尽管不同的治疗指南对于AEG围手术期治疗都有较为经典的方案，但如果完全不根据病例的实际情况和特殊性，一味“生搬硬套、不知变通”，却又违背了肿瘤治疗个体化的原则。而MDT能集众家之长，以患者为中心，通过肿瘤内科和放疗科医师提供的围手术期化疗或放疗的方案，外科医师提出手术治疗的建议和时机，并结合临床营养科医师对于患者全身营养状况评价和治疗耐受性评价，最终制定合理的个体化治疗方案。

4  结语

MDT作为上消化道恶性肿瘤最佳诊疗模式这一观点在国内外学术界已经得到一致公认，尤其在欧美国家得以广泛推广和运用。在我国，由于患者人数众多，医疗资源的缺乏，以及不同地域和单位的医疗水平参差不齐，所有的上消化道恶性肿瘤均实施MDT仍有一定困难。但胃癌MDT已经在国内较大的医疗中心逐步开展，而AEG的生物学特点、手术方式、淋巴结清扫范围和消化道重建方式与胃癌均存在不同，尚有很多临床关注的问题存在争议。在强调遵循指南和诊疗规范的同时，也要辩证分析每个患者的不同特点，通过MDT对患者进行充分地评估后，在由多学科医师共同努力下，选择包括手术、围手术期化疗、放疗等在内的治疗手段，从而制定最佳的个体化治疗策略和方案，最终实现降低复发率、延长生存期、改善生活质量的目标。