妊娠合并抗磷脂综合征--刘阳译 鲍时华审

Pregnancy in women with antiphospholipid syndrome文章来源：UpToDate上海市第一妇婴保健院生殖免疫科鲍时华

Literature review current through: Jun 2016. |This topic last updated: Jul 25, 2016.

引言：

抗磷脂综合征（APS）在育龄女性中具有以下特征：动脉或静脉血栓形成或病理妊娠发生；有离子型磷脂蛋白抗体存在的实验室证据。临床医生需要关注的抗磷脂抗体（APL）分别是：狼疮抗凝物（LA），抗心磷脂抗体（ACL）和抗β2-糖蛋白1抗体（抗β2-GP-1），其他特异性抗体没有在临床研究中得以验证。本文主要讨论APS患者的妊娠期管理。

APS病理妊娠相关问题

2006年悉尼标准为APS的病理妊娠诊断进行了定义。

1) 发生1次或1次以上无法解释的形态正常胎儿于怀孕10周或超过10周时胎死宫内，胎儿形态正常是经过超声证实或直接的胎儿检查确诊的，或

2)发生1次或1次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产，或

3)3次或3次以上连续的在怀孕10周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。

这些证据支持：

1.不明原因的死胎：

不明原因的胎儿死亡和APS之间存在关联。虽然伴和不伴APS的妇女前次妊娠丢失发生率相似（84％），但在APS组中大于10周的胎儿死亡的比例较对照组更高（50% vs15％）。此外，80%以上的APS女性有至少一次死胎史，而对照组发生率为25%（P＜0.001），acl-igg与不良妊娠结局有一定相关性。

虽然许多APL阳性的女性同时伴有系统性红斑狼疮（SLE），但妊娠丢失的发生风险一定程度上是独立于狼疮的。一篇对包含554名SLE患者的回顾性研究发现，妊娠丢失在APL阳性的女性中更为常见。研究证实，LA是妊娠并发症最强的预测因子，ACL-IgM也可用于预测妊娠结局。

2.胎盘功能不全相关：

1) 先兆子痫：APL是先兆子痫的危险因素之一，但其具体关联仍然存在争议。研究报道子痫前期与LA、ACL和/或抗β2GP-1之间的相关性，发现重度早发型子痫前期、溶血、肝功能指标升高和血小板减少综合征（HELLP）在该人群中的发生率较高，而轻度或晚发型子痫前期与APL并无明显相关性。然而这些研究中涉及的先兆子痫的标准、APL阳性滴度标准不同，并且没有多次测定APL持续阳性，因此还需要进一步的研究。补体在不良结局的妊娠中表达活跃，小鼠模型表明因APL治疗造成的胚胎丢失可以通过补体、TNF-a和组织因子途径的基因敲除，或使用单克隆抗体封闭补体因子。循环中的血管生成因子水平（sFlt-1、PLGF、s-Eng）也可预测APS和/或SLE患者的不良妊娠结局，特别是先兆子痫。

2)胎儿生长受限：在有症状的APS患者中胎儿生长受限的发生率接近30％，明显高于普通人群中≤10％的发生率。

3.复发性流产：

复发性流产和APS之间的关系基于一系列观察性研究，多项文献发现APL在复发性流产患者中检测到的比例明显高于对照组（20％vs＜5％）。但是目前还没有证据证明apl与不孕不育或胚胎移植失败之间的关系。

虽然上述证据支持APL与妊娠并发症之间存在关联，但这些抗体的预测价值较低。由于APL也可以在正常无症状人群中检测出，这些抗体和与临床妊娠结局之间的因果关系很难被证明，特别是某些常见的不良妊娠结局（例如小于10周的自然流产）。

APL阳性具有较低的预测价值，具体原因如下：

1)APL检测缺乏标准化和临床诊断缺乏国际公认标准

2)没有控制其他的已知可引起不良妊娠结局的疾病存在

3)没有重复进行APL确认试验

4)入组患者的APL阳性值较低

5)病例选择时对妊娠丢失的标准/定义不同

6) APL阳性患者其血栓形成潜能的不确定性

7)APS的临床表型分布存在异质性，已发生血栓的APS女性妊娠并发症的发生率较高。

4.血栓栓塞性疾病：

妊娠期和产褥期容易并发血栓栓塞性疾病，这种风险在APS女性中尤其高。在一项前瞻性研究中，APS女性怀孕或产褥期血栓栓塞性疾病的风险是5％~12％（正常产妇为0.025％〜0.10％）。

5.APS病理妊娠发病的潜在机制：

APS女性妊娠并发症的发病机制还不完全明确，现有观点认为可能与血小板和内皮细胞的激活以及APL的促凝作用有关。尽管血栓形成可能是不良妊娠结局的机制之一，但并不是所有受影响的胎盘都有血栓形成或梗死的表现。APL对胎盘滋养层有直接影响，可能降低滋养细胞生存能力、减少滋养细胞合体化和侵袭力。此外，APL可能会影响激素的产生和滋养细胞信号分子，并刺激凝血和补体激活。胎盘中性粒细胞胞外综合征是APS胎盘功能失调的特征表现，与先兆子痫胎盘表现类似。另一个假说认为APL可以诱导Toll样受体-8的激活。

6.新生儿APS：

新生儿APS与APS诊断标准相同：在血清中存在一种及以上APL，有至少一种临床特征，如静脉或动脉血栓形成或血小板减少症。新生儿APS成因复杂，可能为胎盘转移母体抗体所致。被动获得的APL会在6到12个月后完全消失。新生儿APS极为罕见，新生儿APS与APL之间的因果关系尚不明确，但几乎所有病例都有动脉或静脉血栓形成的危险因素（例如，窒息，败血症，留置血管导管，心脏疾病，遗传性血栓形成倾向，产前疾病[先兆子痫，生长受限]），母体APS对胎儿的远期影响尚不明确。

未发生APS孕妇的相关问题

1. APL阳性的非APS女性：

目前尚不清楚APL阳性但不符合APS诊断标准的无症状健康女性妊娠并发症的危险性是否增加，大部分证据表明，此类人群风险并无明显变化。此外，对于既往没有血栓史的无症状APL阳性的健康怀孕女性首次发生血栓的风险也是不确定的。

2.具有妊娠合并症或血栓人群的APL筛查

对相应人群进行APL筛查以及筛查实验的准确性和说明另行回顾（参见《抗磷脂综合症的诊断》）

APS治疗

对于APS妊娠妇女，临床上使用LMWH预防静脉血栓形成，应用小剂量阿司匹林（LDA）或LDA联合LMWH，可以预防动脉血栓及妊娠并发症的发生。

临床情景：

1)ACL和/或LAC阳性和血栓形成倾向的APS -- 基于实验室APL诊断标准与动、静脉血栓形成病史的非妊娠APS患者具有血栓复发的高风险，通常需用华法林治疗，治疗期限可能是终身的。美国胸科医师协会（ACCP）在循证临床实践指南建议使用LMWH对这些女性在妊娠期间进行抗凝治疗，华法林在产后恢复期使用。ACCP还建议在此环节中使用的LMWH剂量为治疗剂量而不是预防剂量。如果这些女性也有APS妊娠并发症的病史，在怀孕期间应使用LMWH联合LDA。

2)ACL和/或LAC阳性的APS与病理妊娠发生情况--对APL阳性且有病理妊娠发生但没有静脉或动脉血栓病史的APS患者进行药物治疗，一些专家认为对这类患者的合理选择是密切的临床监测加（或不加）羟氯喹。然而，一项前瞻性研究发现：在具有流产史的APS患者的治疗中LMWH联合LDA与单独使用LDA的治疗效果并无明显差异，并且两组妊娠并发症的发病率均低于预期值。

3)早期或晚期流产 -- 对于有一次以上大于10周或连续3次以上小于10周的不明原因自然流产且APL阳性的APS患者，建议在备孕期间使用LDA（每天50-100mg），并在确认宫内妊娠后联合使用预防剂量LMWH。在三个关于APS随机试验的荟萃分析中，LMWH联合LDA治疗与单独使用LDA治疗比较，孕早期妊娠丢失率显著降低，活产率增加。但是这些分析有很多局限性，包括病例数、样本量较小以及试验本身的质量较低。例如，病人信息失访以及一些不良妊娠结局信息丢失，且治疗中患者与实验者没有进行双盲。两种治疗均与活产率升高有关，联合治疗活产率为71%~84％，单独使用LDA活产率为42％~80％。因此，联合治疗相比单独使用LDA在改善预后上相对更佳。对具有两次及以上流产史的女性，药物治疗后活产率为70%~80％ 。然而，即使在活产患者中，妊娠相关并发症（早产，先兆子痫，生长受限）的发生风险仍是增高的。

4)与胎盘功能不全有关的早产-- 对于APL阳性的APS患者，以及1次及以上胎儿形态正常的患者，因重度子痫前期、子痫或其他胎盘功能不全引起的小于34周的早产，建议LDA治疗（每天50〜100mg），从孕早期开始持续使用到分娩。一些医生也使用LMWH，但目前尚没有试验对此进行验证。但建议在LDA治疗无效，或检查发现胎盘存在大量蜕膜炎症和血管病变和/或血栓形成的情况下加用LMWH，但这种做法并没有得到随机试验验证。

5)APL阳性不符合APS临床诊断标准-- 目前还没有数据来指导偶发ACL或LA阳性但不符合APS诊断标准孕妇的管理，这类人群中50％可以在非治疗的情况下顺利怀孕。对这类妇女的治疗意见包括不治疗，单独LDA（每天50-100mg）治疗，或LDA联合使用预防剂量LMWH治疗等。鉴于这些患者发生妊娠并发症的不确定性，治疗应个体化。第10届APL国际会议的顾问委员会建议，对此类患者单独使用LDA 。

6)APL阳性女性IVF-ET -- 不主张对ACL或LA阳性但不符合APS诊断标准，准备行IVF-ET的妇女进行预防性抗栓治疗，APL的存在本身并不影响IVF患者的怀孕机率或妊娠结局。美国生殖医学学会（ASRM）实践委员会的一项荟萃分析得出结论：没有证据表明夫妻双方需在IVF前进行APL相关评估，而且现有数据未表明对其进行治疗的合理性。然而，由于这些研究的异质性和ACL的检测方法不同，这个问题仍然存在争议。美国生殖免疫学会（ASRI）强烈反对ASRM的建议，并呼吁大家进行研究以明确怀孕前评估和治疗APL阳性的必要性。

母胎监测

目前没有高质量的数据研究对产妇和胎儿的监测给出建议。与其他导致妊娠并发症风险增加的疾病一样， APS患者产前检查的频率和内容是根据产妇和妊娠并发症进行调整的，以便在某些情况下（如先兆子痫发生时)进行及时干预。除了常规产前检查，还包括：

1）血小板计数水平，血清肌酐浓度，尿蛋白肌酐比值，血清谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST），以便活跃期APS或其他合并症发生后进行鉴别。

2)进行抗Ro/ SSA和抗LA/ SSB抗体筛查。如果存在一个狼疮相关自身抗体，可能其他抗体也呈阳性，这些抗体会对胎儿或新生儿产生影响。

3)20周前进行超声检查来确定预产期，建议从孕晚期开始每3-4周连续评估胎儿生长情况和羊水量。

围产期管理

LMWH应在分娩前24小时停用，便于椎管内麻醉的管理，并最大限度地降低分娩时出血的风险。我们规定在39周分娩时（顺产或剖宫产）来评估抗血栓药物的停药时机，既往有血栓史的患者停药时间不应超过48小时。LDA可以在36周后任何时间停药，理想情况是分娩前7至10天，因为一些研究报道持续用药可能使围手术期出血风险增加。既往有严重动脉血栓并发症（例如中风或心肌梗塞）的患者，应持续LDA治疗，其潜在益处大于分娩时切口出血的风险。

产后管理

APL阳性且具有动脉或静脉血栓史的患者复发血栓风险高，通常应在产后恢复终身使用华法林抗凝。目前缺乏高质量的数据来指导无血栓病史或仅有APL阳性的APS患者进行产后管理，是否开始或继续使用抗凝剂仍存在争议。对于接受产前LDA和预防剂量LMWH治疗的患者，持续治疗方案应至产后六周。相比之下， ACCP循证临床实践指南的结论是，没有个人或家族血栓病史的APL患者其妊娠相关的静脉血栓形成的风险并不增加，但建议有血栓家族史的患者产后继续抗凝治疗。

避孕

APL阳性患者应避免含有雌激素的激素类避孕药，它会与APL协同增加动脉血栓形成的风险。一项多中心的病例对照研究中发现，口服避孕药且LA阳性比LA阴性的患者缺血性卒中的发病风险高，患者发生心肌梗死的风险也显著上升。

治疗失败后处理

对于使用上述治疗方法仍发生不良妊娠结局的患者，没有二线疗法被证明有效。可能的治疗方法在有限的研究中进行了说明，但这些方法被证明几乎没有任何益处。

静脉注射免疫球蛋白：静脉丙种球蛋白（IVIG）在常规治疗失败后使用，但这种方法的有效性尚未证明。IVIG应只限于调查研究使用，特别是在罕见有多次流产史，有溶血，转氨酶升高和低血小板计数的综合征（HELLP综合征）或严重APS的患者也可使用IVIG。下列摘要列举了部分IVIG预防流产的选择性临床试验：

1)多中心的随机试验研究，包括16名APS患者，表明IVIG治疗没有显著增加先兆子痫，胎儿生长受限，胎儿无应激试验反应，新生儿重症监护天数，或分娩孕周和胎儿出生体重。然而，目前还不清楚这是否是LDA联合LMWH等治疗的延伸效果。

2)有自然流产史的患者中，接受IVIG治疗的53名患者与另一组强的松和LDA治疗的29名APS患者相比，活产率没有显著变化（活产率分别为 78%和76％），但IVIG治疗组发生高血压或母体糖尿病的几率降低（分别为5%与14％）。

3)一项包含40名女性的对照研究，比较LDA和LMWH与使用IVIG用于预防复发性流产的治疗效果，分为接受LMWH联合LDA（75mg/天）治疗组与IVIG组，IVIG治疗组活产婴儿率比LMWH联合LDA更高（分别为84％和57％），两种治疗均无严重不良影响，两组也没有血栓栓塞事件发生。

治疗性血浆置换：治疗性血浆置换用于治疗确诊为APS且使用一线治疗药物（LMWH联合LDA）保胎失败的患者。但数据仅限于个案报道和一个小案例追踪，还需进行随机试验和较大的病例研究来比较治疗性血浆交换与（或没有）IVIG治疗严重APS在临床中的应用价值。治疗性血浆交换用以改善妊娠结局应限制其相关研究，因为可能导致快速波动流体的变化以及严重的并发症的发生。

羟氯喹：抗疟药羟氯喹可逆转小鼠由人APL-IgG诱导的血小板激活和反向转化APL的血栓性能，并且也可降低人类的APL水平。这些影响可能与APS患者反复流产相关。目前没有高质量数据可用，但数据表明，羟氯喹可使APS患者受益。

糖皮质激素 ：糖皮质激素（以及其它细胞毒性药物，如环磷酰胺和利妥昔单抗）在治疗非妊娠APS患者并没有显著疗效且会产生一定不良影响。 APL的水平与免疫抑制治疗相对抗，几乎没有证据表明这些药物可以改变患者的高凝状态。有研究评估糖皮质激素降低不良妊娠结局的风险，与其效果产生了相互矛盾的结果。然而，激素治疗会导致不良妊娠后果（包括胎膜早破，早产，胎儿生长受限，感染，先兆子痫，妊娠糖尿病，孕妇骨质疏松，和股骨头缺血性坏死）的风险增加。

总结和建议

（一）APS相关病理妊娠定义为：

1)发生1次或1次以上无法解释的形态正常胎儿于怀孕10周或超过10周时胎死宫内，胎儿形态正常是经过超声证实或直接的胎儿检查确证的，或

2)发生1次或1次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产，或

3)3次或3次以上连续的在怀孕10周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。

（二）APS妊娠并发症的发病机制尚不完全清楚。APL被认为影响血小板和内皮细胞活化，促进凝血，并对人胎盘滋养层的具有直接影响。

（三）目前尚不清楚APL阳性但不符合APS的无症状健康女性妊娠并发症的危险性是否增加。

（四）对于符合实验室诊断标准与动、静脉血栓形成病史的非妊娠APS患者，复发血栓风险增高，通常需用华法林治疗，治疗期限不确定，可能是终身的。美国胸科医师协会（ACCP）在循证临床实践指南中建议的使用LMWH对这些女性在妊娠期间进行抗凝治疗，产后恢复使用华法令， ACCP还建议LMWH为治疗剂量而不是预防剂量（2C级）。如果这些APS患者有病理妊娠史，建议LMWH联合LDA进行治疗而不是单独使用LMWH2（2C级）。

（五）对于有一次以上大于10周或连续3次以上小于10周的不明原因的自然流产且APL阳性的APS患者，建议预防剂量LMWH与LDA（每天50-100mg）联合使用而不是单独使用LDA（2B级），治疗可持续至产后6周。

（六）对于APL阳性和1次及以上胎儿形态正常的因重度子痫前期、子痫或其他胎盘功能不全引起的小于34周的早产的APS患者，建议LDA治疗而不是期待治疗或LMWH治疗（2C级），当LDA治疗无效或检查发现胎盘存在大量蜕膜炎症和血管病变和/或血栓形成的情况下加用LMWH。

（七）对APL阳性不符合APS诊断标准的妊娠期女性建议单独使用LDA进行治疗而不是期待治疗（2C级）。

专家评语

1.  美国生殖医学学会（ASRM）和美国生殖免疫学会（ASRI）对IVF患者怀孕前评估和治疗APL阳性必要性的争议，在国内同样存在。个人认为：没有必要互相抨击，坐下来一起进行多中心对照研究，至少在我们的门诊中很多IVF后发生妊娠丢失或着床失败患者存在APL阳性。

2. 建议对APL阳性但不符合APS诊断标准的有不良妊娠史的女性进行预防性治疗，LDA是非常便宜的药物。

3. APS患者如果不进行治疗，再次妊娠丢失风险为70-80%，经过治疗的APS患者，活产率可达80%以上，没有100%。

4. 停药时间的争议：

本文中提示停药时机：LDA可以在36周后任何时间停药，理想情况是分娩前7至10天，研究报道持续用药可能使围手术期出血风险增加。既往有严重动脉血栓并发症（例如中风或心肌梗塞）的患者，应持续LDA治疗，其潜在益处大于分娩时切口出血的风险。LMWH应在分娩前24小时停用，便于椎管内麻醉的管理，并最大限度地降低分娩时出血的风险。

我科的停药时机：LDA 建议孕35周停，主要是避免麻醉医生对我们的讨伐，更主要的是：孕35周后产检每周一次，胎儿若出现异常，随时可以终止妊娠，成活率较高。在没有血栓史的患者中，LMWH停药时间根据既往流产发生孕周和胎儿发育情况决定，大多数孕12-14周可以停；有血栓史的患者，建议剖宫产前24-48小时停LMWH，如果顺产，产程发动再停LMWH也比较安全。