艾森曼格综合征——并非人生的终点

艾森曼格综合征是指由于先天性心脏缺损长期体肺分流导致肺血管阻力升高最终肺动脉压力上升，伴随双向或反向分流。有几种先天性缺损伴随高风险的肺动脉高压，如室间隔缺损，动脉导管未闭，房室间隔缺损（又称心内膜点垫缺损）。时至今日，门诊仍有不少来自经济落后地区的患者被诊断为艾森曼格综合征，不能不说是医疗卫生领域的一大遗憾。这类患者大多幼年时期未经任何严格体检，未能早期发现简单先天性心脏病，本可以通过手术达到完全根治的先天性心脏病发生了不可逆的病情变化，给家庭和社会带来了巨大负担。
1897年艾森曼格报道了第一例后来被称为艾森曼格综合征的病例，这一例病人是一个有紫绀和体力活动受限的32岁男性，这一患者在一段时间的咯血后发展为充血性心力衰竭并最终死亡，后来的尸检证实一个巨大的膜部室间隔缺损伴有主动脉骑跨。1947年Bing等人观察研究了5例此类患者的资料后，在其解剖学定义中又补充了肺动脉压达到体循环压力的概念，此后艾森曼格综合征的定义为：肺动脉压力超过体循环压力水平，导致血液通过较大室间隔缺损产生右向左的反向分流。1958年Paul Wood描述了包括动脉导管未闭在内的几种因肺血管阻力增加而导致肺动脉高压的心脏和大血管疾病后，重新总结艾森曼格综合征的定义为：由于肺血管阻力增加(>10 wood unit)导致肺动脉压超过体循环压力，血液通过较大缺损产生双向或反向分流。这一定义提示部分先天性心脏病病情已不可逆转，且失去了畸形矫治的机会。
一般认为肺动脉高压是一种继发于先天性心脏病的常见并发症，由于先天性心内或心外血液分流的存在，引起肺血流增多，导致了肺动脉高压的产生。疾病自然史的研究结果显示，所有出生时存在先天性心脏病但未行外科治疗的患儿中大约30%会发生肺动脉高压。肺动脉高压的血流动力学定义是肺动脉平均压大于25 mmHg, 同时肺小动脉楔压小于等于15 mmHg, 肺小动脉阻力大于3 个wood单位。一般认为分流量大小决定了未来发生肺动脉高压乃至艾森曼格综合征的早晚，但临床上较大缺损却未发展成肺动脉高压或者较小缺损早期已有严重肺动脉高压的病例比比皆是，因此肺动脉高压的发生是否与胚胎发育过程中肺血管的发育程度有关尚不得而知。
今天尽管我们对艾森曼格综合征的病理生理方面的理解和对此病的治疗已有了许多进步，但仍没有治疗措施能阻断此病的进展。
艾森曼格综合征自然病程差异很大，其总体生存率高于原发性肺动脉高压。未经手术的患者大多数能生存到三到四个十年，而且尽管非常少但仍有报道个别病人生存到第七个十年。当同时合并一个潜在的染色体畸形如21三体综合征，这种病人经常比没有染色体畸形的病例生存的时间短。第二次疾病自然病史研究提示54％的病人在艾森曼格综合征被诊断后仍存活20年。Clarson等在以前的研究中也支持这一观点：他们认为10～19岁艾森曼格综合征病人在被诊断后5年存活率95％；年龄超过20岁者5年存活率为56％。来自《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）2016年的最新一篇文章研究了德国国家先天性心脏病注册中心的数据，153例艾森曼格综合征患者接受了药物靶向治疗（波生坦、西地那非），其1、5、10年生存率分别为92%，75%和57%，靶向药物的使用与远期生存率的提高明显相关。
近年来随着肺动脉高压靶向治疗的出现及其药物价格的不断降低，越来越多的患者从这些药物中获得不错的疗效。国内常用的肺动脉高压靶向药物有内皮受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类药物三大类。在国内已上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、安立生坦，该药物具有扩张肺动脉、逆转已形成的肺血管损伤和调整心功能的作用。它是目前唯一经过随机、双盲、安慰剂对照的临床研究证实可以改善患者运动耐量、降低肺动脉压力及肺血管阻力的药物，并且不会引起明显的副反应。在长期应用药物时，除了需要定期检测肝功能以外，其安全性和有效性均有很好的保证。虽然此类药物目前价格较高，但很多医院都可以帮助患者向中华慈善总会申请援助的资格，可以较大幅度的减少患者服用波生坦的治疗费用。国内已上市的磷酸二酯酶抑制剂包括西地那非、伐地那非、他达那非等，这些药物中研究比较透彻的是西地那非（万艾可，俗称伟哥），它和波生坦一样，都具有扩张肺动脉和改善心脏功能的双重作用，并可改善患者活动耐量，提高血氧饱和度、降低肺动脉压力和肺小动脉阻力，但是西地那非在国内批准的适应症仅为治疗勃起功能障碍，并未批准用于治疗肺动脉高压，未来Pfizer公司也没有足够的动力和资金进行大规模临床试验来修改药物适应症，所以在国内这类药物在肺动脉高压患者中的应用确实非常尴尬，费用昂贵且无法获得医疗保险支持。前列环素类药物的典型代表为德国Bayer公司的万他维，通过雾化吸入给药，降低肺血管压力及阻力、改善运动耐量、增加血氧饱和度。关于万他维还有一个有趣的故事，中华慈善总会在2015年6月29日发布了一项通知，声称万他维自2015年起将逐步退出中国市场，自2015年7月1日起将不再受理患者援助项目的申请。这个通知一石激起千层浪，国内媒体议论纷纷，学术界一片哗然，2015年12月10日，一封由1400余名人大代表、医生、患者、病友组织、社会人士联名签署的公开信，以电子邮件的形式发送至拜耳医药保健有限公司总部，希望其留下逐渐退出中国市场的万他维，终于在2016年1月25日中华慈善总会再次发布通知，宣布从2016年2月1日起万他维援助项目重新开启。
目前唯一能治疗艾森曼格综合征的措施是肺移植或心肺联合移植。但肺移植并不是一个一劳永逸的办法，而且，欧美国家肺移植一般的花费是30万美元，在我国也需要30-50万人民币，而这还不包括术后免疫抑制剂的费用。从远期效果来看，在肺移植已经相当成熟的欧美国家，截止2013年底，全球已完成47000多例肺移植手术，术后1年、3年、5年、10年的存活率分别为80%、65%、53%和32%，所有肺移植病人的中位生存期为5.7年。我国开展肺移植规模最大、效果最好的医院无锡市人民医院的肺移植受者1、3、5、10年存活率分别为78%、62%、53%和38%，已经非常接近发达国家水平。但与前文所述药物保守治疗相比，移植手术的远期效果看起来不尽人意，因此，目前只有药物治疗无效的患者才推荐接受肺移植或心肺联合移植手术。
艾森曼格综合征属于慢性疾病，类似高血压、糖尿病的长期管理，需要有长期的门诊监测和随诊，出现各种并发症后方能及时处理，也利于对这类少见疾病进行深入研究。
1.艾森曼格综合征的患者处于缺氧状态，对胎儿的生长发育不利，同时胎儿流产率和孕妇死亡率均相当高，因此女性患者应该注意避孕，尽量避免怀孕，一旦怀孕应该早期终止妊娠。
2.艾森曼格综合征患者是先天性心脏病矫治手术的禁忌证，如果确实处于边缘状态，应行心导管检查及肺血管扩张试验来判断有无手术指征。有手术指征的病人可以通过外科手术或内科介入手术方法治疗，暂时无手术指征的病人可以通过一段时间的靶向药物治疗后，再做心导管评价心肺功能、肺阻力和手术指征，切勿匆忙手术以免带来更不可收拾的后果。
3．有一部分术前合并有重度肺动脉高压的先心病患者，术后仍然可能残留肺动脉高压，有的患者肺动脉高压甚至会继续进展，所以术后的抗肺动脉高压治疗依然非常重要，一定要检查定期随诊，按时服药治疗。
4.通过长期持续的药物治疗可以达到延长患者寿命、改善生活质量的目的，是大部分艾森曼格综合征患者的理想治疗方案。但由于药物价格昂贵，部分患者主观症状稍有改善就自行停药或者脱离随访，是这类疾病诊治的大忌。另外抗肺动脉高压治疗是非常缓慢的过程，药物起效慢，往往要经历3个月的疗程才会有明显效果，如果缺乏耐心，缺乏对医生的信任，感觉自己花费重金购买的药物服用1个多月仍然没有效果就自行停药，同样达不到良好的远期结果。
总之，艾森曼格综合征患者在确诊后，一定要树立面对疾病的信心，正视疾病事实，丧失手术治疗机会并不意味着到了疾病的晚期，更不意味着生命的终点，积极配合治疗，勇敢面对生活才能获得远期良好的结果。

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