支气管哮喘的诊治

一、概念

       机体由于外在或内在的过敏原或非过敏原等因素，通过神经体液而导致气道可逆性的痉挛。临床上表现为屡次反复的阵发性胸闷，伴哮鸣音并以呼气为主的呼吸困难或兼有咳嗽者。

       哮喘持续状态：哮喘急性严重发作时，应用一般平喘药物包括静脉点滴氨茶碱而仍不能缓解在24小时以上者。

       难治性哮喘：采用吸入激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗6个月仍不能达到良好控制的哮喘。

二、发病情况及特点

       国外支气管哮喘患病率，死亡率逐渐上升，全世界支气管哮喘者约1亿人，成为严重威胁人们健康的主要慢性疾病。

       我国的哮喘发病率为1%，儿童达3%。

       哮喘患病率的地区差异性较大，各地患病率约1%～13%不等，

       我国近年上海、广州、西安等地抽样调查结果，哮喘的患病率约1%～5%。全国五大城市的资料显示13～14岁学生的哮喘发病率为3～5%，而成年人患病率约1%。男女患病率大致相同，约40%的患者有家族史。

       发达国家高于发展中国家，城市高于农村。

三、病因

       哮喘的病因还不十分清楚，大多认为是多基因遗传有关的变态反应性疾病，环境因素对发病也起重要的作用。

       （一）遗传因素 许多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率，并且亲缘关系越近，患病率越高；患者病情越严重，其亲属患病率也越高。目前，对哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明，有多位点的基因与变态反应性疾病相关。这些基因在哮喘的发病中起着重要作用

       （二）促发因素 环境因素在哮喘发病中也起到重要的促发作用。

       相关的诱发因素较多，包括吸入性抗原（如：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑等）和各种非特异性吸入物（如：二氧化硫、油漆、氨气等）；

       感染（如病毒、细菌、支原体或衣原体等引起的呼吸系统感染）；

       食物性抗原（如鱼、虾蟹、蛋类、牛奶等）；

       药物（如心得安、阿斯匹林等）；

       气候变化、运动、妊娠等都可能是哮喘的诱发因素

四、发病机制

       （一）变态反应 当变应原进入具有过敏体质的机体后，通过巨噬细胞和T淋巴细胞的传递，可刺激机体的B淋巴细胞合成特异性IgE，并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE受体（FcεR1）。

       若过敏原再次进入体内，可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE交联，从而促发细胞内一系列的反应，使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等。炎症细胞在介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎症浸润增加，产生哮喘的临床症状。

       （二）气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的基本的病理改变和反复发作的主要病理生理机制。不管哪一种类型的哮喘，哪一期的哮喘，都表现为以肥大细胞，嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞为主的多种炎症细胞在气道的浸润和聚集。这些细胞相互作用可以分泌出数十种炎症介质和细胞因子。这些介质、细胞因子与炎症细胞互相作用构成复杂的网络，相互作用和影响，使气道炎症持续存在。当机体遇到诱发因素时，这些炎症细胞能够释放多种炎症介质和细胞因子，引起气道平滑肌收缩，粘液分泌增加，血浆渗出和粘膜水肿。

       已知多种细胞，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都可产生炎症介质。主要的介质有：组胺、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF－A）、嗜中性粒细胞趋化因子（NCF－A）、主要碱基蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、内皮素-1（ET-1）、粘附因子（abhesion molecules, AMs）等。总之，哮喘的气道慢性炎症是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与的，相互作用形成恶性循环，使气道炎症持续存在。其相互关系十分复杂，有待进一步研究

       （三）气道高反应性（AHR） 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘患者发生发展的另一个重要因素。

       目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。气道上皮损伤和上皮内神经的调控等因素亦参与了AHR的发病过程。当气道受到变应原或其它刺激后，由于多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子，神经轴索反射使副交感神经兴奋性增加，神经肽的释放等，均与 AHR的发病过程有关。

       AHR为支气管道哮喘患者的共同病理生理特征，然而出现AHR者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也可出现AHR。从临床的角度来讲，极轻度AHR需结合临床表现来诊断。但中度以上的AHR几乎可以肯定是哮喘。

       （四）神经机制 神经因素也认为是哮喘发病的重要环节。

       支气管受复杂的植物神经支配。除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。

       支气管哮喘与β-肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。

       NANC(非肾上腺素能非胆碱能神经系统)释放舒张支气管平滑肌的神经介质，如血管肠激肽（VIP）、一氧化氮（NO），以及收缩支气管平滑肌的介质，如P物质，神经激肽等。两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩

五、临床表现

       （一）症状 与哮喘相关的症状有咳嗽、喘息、呼吸困难、胸闷、咳痰等。典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难。严重者可被迫采取坐位或呈端坐呼吸，干咳或咯大量白色泡沫痰，甚至出现紫绀等。

       哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管扩张药或自行缓解。早期或轻症的患者多数以发作性咳嗽和胸闷为主要表现。这些表现缺乏特征性。

       哮喘的发病特征是①发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重。②时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重。③季节性：常在秋冬季节发作或加重。④可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。认识这些特征，有利于哮喘的诊断与鉴别。

       （二）体征 缓解期可无异常体征。发作期胸廓膨隆，叩诊呈过清音，多数有广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长。严重哮喘发作时常有呼吸费力、大汗淋漓、紫绀、胸腹反常运动、心率增快、奇脉等体征。

       （三）实验室和其他检查

　　1、血液常规检查 发作时可有嗜酸性粒细胞增高，但多数不明显，如并发感染可有白细胞数增高，分类嗜中性粒细胞比例增高。

       2、痰液检查 涂片在显微镜下可见较多嗜酸性粒细胞，可见嗜酸性粒细胞退化形成的尖棱结晶（Charcort-Leyden结晶体），粘液栓（Curschmann螺旋）和透明的哮喘珠（Laennec珠）。如合并呼吸道细菌感染，痰涂片革兰氏染色、细胞培养及药物敏感试验有助于病原菌诊断及指导治疗。

       3、肺功能检查 缓解期肺通气功能多数在正常范围。在哮喘发作时，由于呼气流速受限，表现为第一秒用力呼气量（FEV1），一秒率（FEV1/FVC%）、最大呼气中期流速（MMER）、呼出50％与75%肺活量时的最大呼气流量（MEF50%与MEF75%）以及呼气峰值流量（PEFR）均减少。可有用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。经过治疗后可逐渐恢复。

       4、血气分析 哮喘严重发作时可有缺氧，PaO2和SaO2降低，由于过度通气可使PaCO2下降，pH值上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，可有缺氧及CO2潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。如缺氧明显，可合并代谢性酸中毒。

       5、胸部X线检查 早期在哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态；在缓解期多无明显异常。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎症性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。

       6、特异性过敏原的检测 可用放射性过敏原吸附试验（RAST）测定特异性IgE，过敏性哮喘患者血清IgE可较正常人高2～6倍。在缓解期可作皮肤过敏试验判断相关的过敏原，但应防止发生过敏反应。

       （四）不典型支气管哮喘表现

       成人不典型的哮喘常发生于严重的上呼吸道感染之后，由于某些病毒感染引起暂时性的支气管高度敏感状态，支气管粘膜的刺激感受器兴奋性异常升高。在某些非特异性刺激因素，如煤烟、油烟、冷空气、刺激性气味、飞扬的灰尘等刺激下，支气管平滑肌痉挛收缩，引起胸闷不适感，但无喘。

       由于咳嗽的神经反射与支气管收缩反射有相似的组成部分，所以局部的支气管收缩又可刺激咳嗽感受器，引起咳嗽反射，表现为阵发性干咳。这种不典型的哮喘常可误诊为慢性咽炎或慢性支气管炎。

       病人常用过多抗菌药物与止咳化痰药，但经久不愈或反复发作，无明显季节性。夜间迷走神经兴奋性增高，支气管粘膜上的迷走神经末梢处于高度敏感状态，较小的刺激即可引起支气管痉挛收缩，并刺激咳嗽感受器，诱发咳嗽反射，所以这种胸闷、干咳常在深夜及凌晨更为明显。

六、诊断

（一）诊断标准

       在中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在2008年制订的支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗及教育和管理方案）中，哮喘病的诊断标准是：

       1．反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

       2．发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长

       3. 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。

       4. 除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。

       5．临床症状不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性：

       (1)支气管激发试验或运动试验阳性；

　　(2)支气管舒张试验阳性(FEV１增加15%以上,且FEV１绝对值增加>200ml)；

　　(3)PEF日内变异率或昼夜波动率≥20%

　　符合以上1-4条或4、5条者，可确诊为支气管哮喘。

七、鉴别诊断

       喘息性支气管炎

       心源性哮喘

       支气管肺癌

       小儿细支气管炎

八、分期

       根据临床表现哮喘可分为急性发作期（acute exacerbation）、慢性持续期（chronic persistent）和临床缓解期（clinical remission）。

       慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；

       临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。

九、分型

       根据过敏原吸入后哮喘发生的时间，可分为速发型哮喘反应（IAR）、迟发型哮喘反应（LAR）和双相型哮喘反应（OAR）。

       IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应，15～30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。

       LAR约6小时左右发病，持续时间长，可达数天。而且临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR的发病机制较复杂，不仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要是气道炎症反应所致。现在认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性气道炎症疾病。LAR主要与气道炎症反应有关。

十、并发症

       发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；

       长期反复发作和感染或并发慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺原性心脏病。

十一、治疗

成功的哮喘治疗的目标：

　　1、尽可能控制症状，包括夜间症状。

　　2、改善活动能力和生活质量。

　　3、使肺功能接近最佳状态。

　　4、预防发作及加剧。

　　5、提高自我认识和处理急性加重的能力，减少急诊或住院。

　　6、避免影响其它医疗问题。

　　7、避免了药物的副作用。

　　8、预防哮喘引起死亡。

（一）患者教育和管理

（二）避免环境刺激

（三）心理治疗

（四）药物治疗

       1、支气管舒张药，此类药除主要作用为舒张支气管，控制哮喘的急性症状。 应该配合长期规律应用吸入激素。此类药物有数十个品种，可分成三代。

       ①第一代：非选择性的β2激动剂，如肾上腺素、β2激动剂：β2激动剂主要通过激动气道平滑肌的β2-受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌。是控制哮喘急性发作症状的首选药物。也能激动肥大细胞膜上的β2-受体，抑制介质的释放。但长期应用可引起β2-受体功能下调和气道反应性增高，因此，经常需用β2激动剂者（麻黄素和异丙肾上腺素等），因其心血管副作用多而已被高选择性的β2激动剂所代替。

       ②第二代：选择性短效的β2激动剂，如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）和酚丙喘宁（fenoterol）等，作用时间4～6小时，对心血管系统的副作用明显减少。

       ③第三代：新一代长效的选择性β2激动剂，如（salmeterol）、福米特罗（Formoterol）和丙卡特罗（procaterol）等。

       2、茶碱类 茶碱类除能抑制磷酸二脂酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，同时具有腺苷受体的拮抗作用；并能促进体内肾上腺素的分泌；增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。是目前常用的治疗哮喘的药物之一。目前用于临床的药物品种有氨茶碱、茶碱、羟丙茶碱、二羟丙茶碱、恩丙茶碱等。可以口服和静脉用药。口服药有普通剂型和缓释放型（长效）。缓释放型茶碱血药浓度平稳，有利于提高疗效和降低不良反应，但起效时间较长。

       口服氨茶碱一般剂量每日5～8mg/kg，缓释放茶碱每日8～12mg/kg。静脉给药主要应用于重危症哮喘。首次注射剂量为4～6mg/kg而且应缓慢注射，注射时间应大于15min，静脉滴注维持量为每小时0.8～1.0mg/kg，每日用量一般不超过750mg～1000mg。

       3、抗胆碱药物 吸入抗胆碱药物，如溴化异丙托品（Ipratropine bromide）等，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并能阻断反射性支气管收缩。与β2激动剂联合吸入治疗使支气管舒张作用增强并持久，主要应用于单独应用β2激动剂未能控制症状的哮喘患者，对合并有慢性阻塞性肺疾病时尤为合适。可用MDI或持续雾化吸入，每日3～4次，每次75～250μg吸入。约15分钟起效，维持6～8小时。不良反应少，少数病人有口苦或口干感。

       4、抗炎药 或称作控制病情的药物。由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症的，所以控制慢性气道炎症，是哮喘的基本治疗，对哮喘长期理想的控制起到重要的作用。常用的药物是吸入的糖皮质激素和色酮类药物。一些新的药物，如白三烯调节剂、长效β2激动剂和控释型茶碱也有一定的抗炎作用。

       （1）糖皮质激素 糖皮质激素（简称激素）是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。

       吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗，是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团，使局部抗炎效价明显增加，作用于呼吸道局部，所用剂量较小，药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活，全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染，喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4—7天后口咽炎能自然恢复。

       常用的吸入激素有二丙酸培氯米松（Beclomethasone Dipropionate）、布地奈德（Budesonide）、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素，如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍，副作用少。

       （2）色苷酸二钠 是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明，能够稳定肥大细胞膜，抑制介质释放，对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩。雾化吸入5～20mg或干粉吸入20mg，每日3～4次。本品体内无积蓄作用，少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹，孕妇慎用。

       （3）其他药物 白三稀调节剂包括白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂（5-脂氧酶抑制剂）。

       目前能成功应用于临床的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁斯特(Zafirlukast 20mg每日两次)和孟鲁斯特(Montelukast10 mg每天一次) ，不仅能缓解哮喘症状，且能减轻气道炎症，具有一定的临床疗效，可以用于不能使用激素的患者或者联合用药。主要不良反应是胃肠道症状，通常较轻微，少数有皮疹，血管性水肿，转氨酶升高，停药后可恢复正常。

       长效β2激动剂或控释茶碱类药物在当独应用时无明显抗炎作用，但与吸入皮质激素联合使用，可明显增加吸入激素的抗炎作用。

       4、急性发作期的治疗 急性发作的治疗目的是尽快缓解气道阻塞，纠正低氧血症，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防止并发症。一般根据病情的分度进行综合性治疗。

　　1、脱离诱发因素 处理哮喘急性发作时，要注意寻找诱发因素。多数与接触变应原、感冒、呼吸系统感染、气候变化、进食不适当的药物（如解热镇痛药，β受体拮抗剂等）、剧烈运动或治疗不足等因素有关。找出和控制诱发因素，有利于控制病情，预防复发。

       2、用药方案 ，正确认识和处理重症哮喘是避免哮喘死亡的重要环节。 β 2受体激动剂，其疗效明显优于气雾剂。亦可同时加入溴化异丙托品（每次0.25mg）进行雾化吸入。必要时可在1小时内重复应用2-3次，好转后改为每4-6小时一次。如果有呼吸缓慢或停止的情况对于重症哮喘发作，应该在严密观察下治疗。

       治疗的措施包括

       ①吸氧，纠正低氧血症；

       ②迅速缓解气道痉挛：首选雾化吸入，可用舒喘宁0.2mg或叔丁喘宁0.25mg加入生理盐水20ml中静脉缓慢注射。静脉使用氨茶碱有助于缓解气道痉挛，但要注意详细询问用药史和过敏史，避免因重复使用而引起茶碱中毒。

       ③经上述处理未缓解，一旦出现PaCO2明显增高（>60mmHg），吸氧下PaO2（<50mmHg）要考虑激素治疗，激素的应用要足量、及时。常用琥珀酸氢化可的松（300-1000mg/天）、甲基强的松龙（100-300mg/天）或地塞米松（10-30mg/天）静脉滴注或注射。然而，激素一般需要3～6小时后才有明显的平喘效果。

       ④注意并发症的防治：包括：预防和控制感染；补充足够液体量，避免痰液粘稠；纠正严重酸中毒和调整水电解质平衡，当PH值＜7.20时，尤其是合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；防治自发性气胸等。

       5、脱敏治疗：

　　也称变应原疫苗治疗，是哮喘的重要治疗方法之一，其疗效已经在鼻炎合并哮喘的患者中所证实。临床上主要针对尘螨和各种花粉进行脱敏治疗。研究证实该疗法能改变哮喘的自然进程并可在停止治疗后维持数年的疗效。

       近年来，许多学者主张舌下脱敏治疗，由于舌下脱敏治疗避免了反复注射的麻烦和痛苦，因此特别适合儿童。但需要更多的研究来比较舌下脱敏治疗是否和注射脱敏治疗具有同样的疗效。

       6、抗-IgE单克隆抗体

　　是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体（商品名Xoalir），在治疗过敏性鼻炎和哮喘中已经取得了显著疗效。2003年5月正式获FDA批准上市。Xoalir在治疗中-重度哮喘病和季节性和常年性过敏性鼻炎均有效，已知Xoalir可以降低血清游离IgE水平，低调节周围血嗜碱细胞的IgE受体,可显著降低鼻部和支气管的嗜酸细胞、肥大细胞、以及T细胞和B细胞的数目。研究表明，对已经吸入高剂量激素仍然不能控制的哮喘病患者，Xoalir有显著的益处。

       临床资料提示，Xoalir可以改善伴有持续性过敏性鼻炎的哮喘病患者的喘息症状、提高生命质量和控制急性发作，对Xoalir疗效好的往往是在那些更严重的哮喘病患者中。Xoalir抗炎治疗机制与抑制IgE有关。Xolair的临床剂量是125 mg～375 mg，皮下注射，每2～4周一次。该药可同时改善CARAS的上呼吸道和下呼吸道的症状。

十二、疗效的评估

       哮喘控制测试(ACT)评分

       1、过去4周内，在工作、学习或家中有多少时候妨碍您的日常活动？

       所有时间 1  大多时间 2 有些时间3 很少时间4 没有5

       2、过去4周内，您有多少次呼吸困难？

       每天不止1次 1  每天1次2  每周3-6次3  每周1-2次4 完全没有5

       3、过去4周内，因为哮喘症状（喘息、咳嗽、呼吸困难、胸闷或疼痛），您有多少次夜间醒来或早上比平时早醒？

       每周4次或更多 1 每周2-3次 2 每周1-2次 3 每周1次 4 没有 5

       4、过去4周内，您有多少次使用急救药物（如沙丁胺醇）？

       每天3次以上1 每天1-2次 2 每周2-3次 3 每周1次或更少4 没有5

       5、您如何评估过去4周内哮喘控制情况？

       没有控制 1 控制很差 2 有所控制 3 控制良好 4 完全控制 5

       总分

       ACT评分25分，在四周内，哮喘已得到完全控制；

       ACT评分20-24分，在四周内，哮喘已得到良好控制；

       ACT评分低于20分，在四周内，哮喘可能没有得到控制。

十三、注意事项

       减少室内其他产生异体蛋白的来源：室内要避免潮湿、阴暗，减少霉菌的孳生；避免种植一些有花植物，特别是当春季等花粉飘扬高峰季节宜关闭门窗。

       室内不要喂养各种宠物，因猫、狗、鸟类等宠物的皮毛、皮屑、分泌物及排泄物均有可能作为过敏原而导致哮喘发作，狗、猫等宠物的皮屑、皮毛具有更强的致敏作用。陈旧的羽毛和羊毛也常引起过敏。

       一些昆虫(主要是蟑螂)的排泄物也可引起哮喘发作，有人认为蟑螂是引起沪宁等华东地区哮喘发作的主要过敏原。对以上过敏原都要尽量避免。