活性维生素D临床应用

活性维生素D临床应用

CSOBMR 2018-05-10

前 言

自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。随着维生素D受体和25OHD-1-α羟化酶在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其多种骨骼外作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。然而，维生素D是如何被发现的？其是怎样代谢的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？维生素D缺乏及其危险因素如何判断？维生素D及其类似物在佝偻病、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、慢性肾脏病和皮肤病等疾病中如何应用？如何监测维生素D的疗效？维生素D会中毒吗？这一系列关于维生素D及其类似物的问题亟待梳理。

为此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会组织本领域的多名专家，撰写了维生素D及其类似物的临床应用共识，并撰写了与维生素D相关问题的系列述评，专家们反复修改、多易其稿，终于成文。近期将中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台和相关核心期刊刊出，敬请关注，仅供参考。

本期中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会微信公众平台推出的专论是“活性维生素D临床应用”，具体如下：

作者：

卢春燕 陈德才

单位：

四川大学华西医院内分泌代谢科

摘要：活性维生素D在临床上应用广泛。对于肝、肾功能逐渐衰退，伴有肌少症和/或神经功能损害的老年骨质疏松症（osteoporosis，OP）患者，妊娠/哺乳相关的OP及骨密度（bone mineral density，BMD）下降患者，均可适当补充。活性维生素D联合钙剂是甲状旁腺功能减退症和骨软化症的首选治疗方案，同时也是慢性肾脏病-矿物质和骨异常患者预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的主要措施之一。活性维生素D治疗窗相对狭窄，用药期间需要定期监测安全性指标，如血钙磷、尿钙磷及全段甲状旁腺素等。

关键词：活性维生素D；骨质疏松症；甲状旁腺功能减退症；骨软化症；慢性肾脏病-矿物质和骨异常

众所周知，钙剂和维生素D是骨质疏松症（osteoporosis，OP）患者最重要的预防措施和基础治疗措施。老年人随着年龄增长经常出现肝、肾功能逐渐衰退（尽管血清学检查肝、肾功能可能仍在参考范围内），即使血清25羟维生素D（25hydroxyvitamin D，25OHD)在正常水平，仍可能有存在肾脏1α羟化酶活性不足所致的血清1，25双羟维生素D［1，25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)2D］合成不足，需要额外补充活性维生素D。所以有些患者在保证合理钙摄入和维持理想的血清25OHD水平的情况下，仍可能需要加用小剂量的活性维生素D。另外，OP患者伴有明确的肝肾功能不全，肌肉减少症（以下简称肌少症）、神经功能损害，肌力减退等情况时，均可考虑加用适量的活性维生素D。

活性维生素D用于OP的预防和治疗

阿法骨化醇口服吸收入血后，只需要经肝脏25羟化酶进行一次代谢后，即可生成1，25(OH)2D，OP患者阿法骨化醇建议使用剂量为0.25~0.5 μg/d；骨化三醇口服吸收入血后直接提升血清1，25(OH)2D水平，OP患者骨化三醇建议使用剂量同样为0.25~0.5 μg/d。两者服药后都可以升高血清1，25(OH)2D的浓度，通过与靶器官维生素D受体结合而发挥作用，降低血清全段甲状旁腺激素（intact parathyroidhormone，iPTH）浓度，在一定程度上增加肠钙吸收，抑制骨吸收，促进骨形成。同时，还可以改善肌肉力量，减少跌倒，加强抗OP药物作用的治疗效果，降低骨折风险。

活性维生素D治疗窗相对狭窄，使用过量可能发生尿钙和血钙升高，尤其对于原发性OP和/或慢性疾病并发的OP，将其作为调节骨骼代谢的激素补充，建议阿法骨化醇剂量不超过1.0 μg/d；如果为这类患者选择补充骨化三醇，建议剂量不超过0.5 μg/d。用活性维生素D应注意，即使在0.25~0.5 μg/d的剂量，仍建议每3~6个月监测血钙、血磷、24 h尿钙及尿磷。口服钙剂+维生素D的患者，比较容易出现高钙尿症，即24 h尿钙总量超过300 mg（7.5 mmol）的情况。但对于高钙尿症的判断应慎重，因为尿钙水平受影响因素较多，除了补充的钙剂和维生素D之外，还应该考虑患者的肾脏功能、留取24 h尿液标本是否合格、检验误差等多种因素。注意并非出现高钙尿症就一定会发生尿路结石，也并非使用活性维生素D的患者一发现高钙尿症就一定需要立即停药，应该对患者的临床特征、获益及风险、检验结果等进行审慎评估后再确定是否减量或停药。与高钙尿症不同的是，如果监测病情中一旦发现高钙血症，则应立即停药，重新评估病情及用药。

活性维生素D治疗甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症，其病因无论是特发性、手术后或假性，通常表现为低钙、高磷血症，多数情况下需要终身治疗，钙剂加活性维生素D是目前临床上治疗这类疾病最有效的手段。由于患者甲状旁腺功能减退的程度不同，对钙剂和活性维生素D的需要剂量差异也较大。通常而言，对于这类疾病患者的治疗目标是将血钙水平维持在正常参考范围的低限值，一般建议2.0 mmol/L左右，血磷水平维持在正常参考范围的上限值左右。合理有效地调整钙剂和活性维生素D（阿法骨化醇或骨化三醇）的剂量，达到血钙、血磷治疗目标，同时尽量避免发生长期高钙尿症。

活性维生素D治疗骨软化症

骨软化症是一类由于各种原因导致的骨骼矿化障碍性疾病，尽管其病因各不相同，但活性维生素D均可作为有效的治疗药物。骨化三醇或阿法骨化醇治疗剂量不应低于0.5 μg/d，有的患者起始治疗剂量甚至可能达到2~3 μg/d。口服骨化三醇后不仅能增加肠道对钙的吸收，还能增加肠道对磷的吸收，促进骨骼矿化。

骨软化症患者在使用活性维生素D治疗的同时，应注意原发病因的去除。例如近年来常有报道的抗乙肝病毒药物阿德福韦酯所致低磷骨软化症，一旦确诊应立即停用阿德福韦酯。范可尼综合征、肾小管酸中毒、肿瘤相关的骨软化症等，一旦确诊，也应该立即针对病因进行治疗。

活性维生素D在慢性肾脏病-矿物质和骨异常中的应用

慢性肾功能不全对矿物质和骨骼代谢的影响十分复杂，受患者的年龄、骨发育的基础状况、病程、治疗措施等多种因素的影响，肾性骨病可以表现为单独或同时出现的骨质疏松、骨质硬化、骨质软化、骨纤维结构不良等，一般而言，在慢性肾功能不全终末期，多数患者表现为高磷血症、低钙血症、iPTH升高及骨转换指标升高；长期透析患者会逐渐从继发性甲状旁腺功能亢进发展为三发性甲状旁腺功能亢进，出现严重的骨骼疼痛和变形，需要进行甲状旁腺切除手术。因此，在慢性肾功能不全早期合理有效地降低血磷，使用钙剂加骨化三醇治疗方案，能够在一定程度上减少或避免三发性甲状旁腺功能亢进的发生。

尽管肾脏病学会关于慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）指南建议对于CKD 3~5期非透析患者不主张积极使用活性维生素D或维生素D类似物，其主要的理由是高钙血症的风险增加，且未观察到这部分患者尽早使用活性维生素D后心血管额外获益。但该指南提到的随机对照试验研究中，使用的维生素D类似物主要是帕立骨化醇，并无直接证据表明采用合理剂量骨化三醇维持iPTH和血钙磷在理想水平后，会增加大血管钙化的风险。同时，该指南还指出，进入CKD 4~5期并伴有严重和进行性继发性甲状旁腺功能亢进症的患者，建议使用活性维生素D制剂。

目前的研究证据表明CKD 3~5期患者使用活性维生素D确实能有效降低iPTH水平，改善骨代谢指标，因此，在保证不发生高钙血症的前提下，建议尽早给慢性肾功能不全患者启动活性维生素D治疗，当iPTH尚未升高时，即可采用0.25 μg/d的小剂量口服，并在肾病治疗期间每3~6个月监测iPTH、血钙磷水平，根据结果及时调整药物剂量，尽可能使其控制达标。如治疗期间iPTH水平不能达标（CKD 5D期透析患者应将iPTH控制在正常参考范围上限的2~9倍），则应适当增加活性维生素D的剂量，有的患者可能需要1.0 μg/d以上才能维持该目标值。当单用活性维生素D不能有效抑制肾衰竭患者的iPTH时，可以考虑选择性使用西那卡塞、帕立骨化醇等药物，但后两者价格昂贵，长期使用费用极高，即使治疗有效，也仍有不少患者最终只能选择甲状旁腺切除。而切除了甲状旁腺的肾衰竭透析患者，多数患者会处于终身甲状旁腺功能减退的状态，仍需长期口服钙剂加活性维生素D维持其血钙磷水平。

综上所述，活性维生素D（阿法骨化醇及骨化三醇）临床应用广泛，在OP、甲状旁腺功能减退症、骨软化症及CKD-MBD等多种代谢性骨骼疾病的治疗中具有重要的价值。临床应用过程中应注意监测治疗效果和安全性，避免高钙血症和高钙尿症的发生。