类风湿关节炎诊治指南（草案）

中华医学会风湿病学分会

【概述】

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国的患病率约为 0.32-0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。成都军区总医院中医科杨敏

【临床表现】

1、  症状和体征

病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝和足趾关节最为多见；颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累，并伴活动受限；髋关节受累少见。关节炎常表现为对称性、持续性肿胀和压痛，常常伴有晨僵。最为常见的关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮扣花样表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能自理。除关节症状外，还可出现类风湿结节和心、肺、肾、周围神经及眼等内脏病变。

2、  实验检查

多数活动期患者有轻至中度正细胞性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高，60%—80%患者有高水平类风湿因子（RF），但RF阳性也见于慢性感染（肝炎、结核等）、其他结缔组织病和正常老年人。其他如抗角质蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）和抗环瓜氨酸多肽（CCP）等自身抗体对类风湿关节炎有较高的诊断特异性，敏感性在30%~40%左右。

3、  X线检查

为明确本病的诊断、病期和发展情况，在病初应摄包括双腕关节和手及（或）双足X线片，以及其他受累关节的X线片。RA的X线片早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合。根据关节破坏程度将X线改变分为Ⅳ期（表1）。

表1         类风湿关节炎X线进展的分期

I期（早期）

1*  X线检查无破坏性改变

2    可见骨质疏松

II期（中期）

1*  骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，有或没有轻度的软骨下骨质破坏

2*  可见关节活动受限，但无关节畸形

3    邻近肌肉萎缩

4   有关节外软组织病损，如结节和腱鞘炎

III期（严重期）

1*  骨质疏松加上软骨或骨质破坏

2*  关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，无纤维性或骨性强直

3   广泛的肌萎缩

4    有关节外软组织病损，如结节或腱鞘炎

IV期（末期）

1*  纤维性或骨性强直

2   III期标准内各条

标准前冠有*号者为病期分类的必备条件

【诊断要点】

1、诊断标准

类风湿关节炎的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变。典型的病例按1987年美国风湿病学学会分类标准（表2）诊断并不困难，但以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期类风湿关节炎，常被误诊或漏诊。对这些患者，除了血、尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等检查外，还可做核磁共振显象（MRI），以求早期诊断。对可疑类风湿关节炎患者要定期复查、密切随访。

2、活动性判断

判断类风湿关节炎活动性的项目包括疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限制程度以及急性炎症指标（如血沉、Ｃ反应蛋白和血小板）等。

3、缓解标准

类风湿关节炎临床缓解标准有①晨僵时间低于15分钟②无疲劳感③无关节痛④活动时无关节痛或关节无压痛⑤无关节或腱鞘肿胀⑥血沉（魏氏法）女性小于30mm／小时，男性小于20mm／小时。

符合五条或五条以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。

表2  1987年美国风湿病学学会（ARA）类风湿关节炎分类标准

定义

注释

1.        晨僵

关节及其周围僵硬感至少持续1小时（病程≥6周）

2.        3个或3个区域以上关节部位的关节炎

医生观察到下列14个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及3个，且同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起) (病程≥6周)

3.        手关节炎

腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀 (病程≥6周)

4.        对称性关节炎

两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称) (病程≥6周)

5.        类风湿结节

医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节

6.        类风湿因子阳性

任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于5％

7.        放射学改变

在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙

以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎

4、  鉴别诊断

在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别。

（1）骨关节炎该病为退行性骨关节病，发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者血沉正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。

（2）痛风慢性痛风性关节炎有时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石。

（3）银屑病关节炎银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。

（4）强直性脊柱炎本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。该病有以下特点①青年男性多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；③90-95%患者HLA—B27阳性；④类风湿因子阴性；⑤骶髂关节及脊柱的X线改变对诊断极有帮助。

（5）结缔组织病所致的关节炎干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。

（6）其他对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎（包括结核感染）、反应性关节炎和风湿热相鉴别。

【治疗方案及原则】

目前，类风湿关节炎的治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。

1.        药物治疗

当前国内外应用的药物，包括植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类，即非甾类抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。

⑴ NSAIDs    通过抑制环氧化酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。治疗类风湿关节炎的常见NSAIDs见表3。

表3   类风湿关节炎常用的NSAIDs

分类

英文

半衰期(小时)

每日总剂（mg）

每次剂量（mg）

次/日

丙酸衍生物

布洛芬

ibuprofen

2

1,200-3,200

400-600

3

萘普生

naproxen

14

500-1,000

250-500

2

洛索洛芬

Loxoprofen

1.2

180

60

3

苯酰酸衍生物

双氯芬酸

diclofenac

2

75-150

25-50

3

吲哚酰酸类

吲哚美辛

indometacin

3-11

75

25

3

舒林酸

sulindac

18

400

200

2

阿西美辛

acemetacin

3

90-180

30-60

3

吡喃羧酸类

依托度酸

etodolac

8.3

400-1,000

400-1,000

1

非酸性类

萘丁美酮

nabumetone

24

1,000-2,000

1,000

1-2

昔康类

炎痛昔康

piroxicam

30-86

20

20

1

烯醇酸类

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15

1

磺酰苯胺类

尼美舒利

nimesulide

2-5

400

100-200

2

昔布类

塞来昔布

celecoxib

11

200-400

100-200

1-2

罗非昔布

rofecoxib

17

12.5-25

12.5-25

1

近年来的研究发现环氧化酶有两种同功异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2(COX-2)。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性的传统NSAIDs相比，能明显减少严重胃肠道不良反应。必须指出的是无论选择何种NSAIDs，剂量都应个体化；只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多；老年人宜选用半衰期短的NSAIDs药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。

⑵ DMARDs    该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。常用于类风湿关节炎的DMARDs见（表4）

表4   类风湿关节炎常用的DMARDs

药物

起效时间(个月)

常用剂量(mg)

给药途径

毒性反应

甲氨蝶呤

1-2

7.5~15    每周

口服

肌注

静注

胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）

柳氮磺吡啶

1-2

1000  2~3次/日

口服

皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用

来氟米特

1-2

10~20    1次/日

口服

腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹

氯喹

2-4

250      1次/日

口服

头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者

羟氯喹

2-4

200   1~2次/日

口服

偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者

金诺芬

4-6

3     1~2次/日

口服

可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。

硫唑嘌呤

2-3

50~150 1次/日

口服

骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）

青霉胺

3-6

250~750 1次/日

口服

皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病

①甲氨蝶呤（methotrexate,  MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。

②柳氮磺吡啶（sulfasalazine,  SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

③来氟米特（leflunomide,  LEF）：剂量为10~20mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

④抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才能宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200~400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

⑤青霉胺（D-penicillamine ）：250~500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量25０mg /日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量应用可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。

⑥金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

⑦硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量1~2 mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

⑧环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫抑制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量3~5mg/公斤/日，维持量是2~3mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血