甲状腺癌的规范化治疗

近来甲状腺癌尤其是分化性甲癌的发病率逐年上升，且呈年轻化，令人欣慰的是分化性甲癌为惰性肿瘤，预后极好，但不同医院在甲状腺癌治疗上存在分歧与争议，或者因手术风险大及手术技巧不够娴熟，导致与此有关的医疗纠纷不断增多。所以甲状腺癌诊断后的首次治疗是否规范尤为重要，随着病理学及分子免疫学技术的发展，某些乳头状癌亚型（高细胞型、柱状细胞型及弥漫硬化型）、滤泡状癌亚型（许特尔细胞癌）及其它低分化甲癌（有小梁结构，岛状及实体癌）侵袭强，预后差。 所以甲状腺癌规范化治疗是建立在对患者年龄、性别、有无颈部射线接触史、肿瘤组织学类型、肿瘤大小、局部侵犯程度及有无远处转移等综合评价的基础之上。1. 分化性甲状腺癌分化性甲状腺癌(DTC)包括乳头状癌、滤泡状癌，发病率分别为85％和10％。手术仍是分化性甲状腺癌重要的治疗方法之一，包括两部分：原发肿瘤的切除及区域淋巴结的清扫。术后复发风险分层有助于指导治疗及预后判定，目前国际上普遍采用的方法（CAEORTC、 AGES、 AMES 、MACIS 和OSU等）主要根据年龄、肿瘤大小、有无远处转移、肿瘤局部侵犯程度和手术切除是否彻底等将其术后复发风险划为三个级别：⑴低危组 ①无局部及远处转移，②所有肉眼下的肿瘤都被切除，③没有肿瘤侵犯局部结构，④肿瘤无侵袭性组织学特征，⑤甲状腺床外无131I摄取灶。 ⑵中危组 ①镜下肿瘤侵犯到包膜外软组织 ，②颈部淋巴结转移，③甲状腺床外有131I摄取灶。⑶高危组 ①肉眼见肿瘤侵犯到包膜外，②肿瘤残留， ③远处转移 。甲状腺切除范围及淋巴结清扫的指征尚存分歧，目前比较认可的甲状腺切除范围是全甲状腺切除（肉眼下无甲状腺组织残留）、近全切（仅保留喉返神经入喉处不足1g的组织）、患侧腺叶和峡部全切除。有下列情况者最好选择全切或近全切：①肿瘤最大直径大于1㎝，②多癌灶或对侧有结节，③局部或远处有转移，④头颈有射线接触史， ⑤一级亲属有甲癌病史， ⑥﹥45岁者。肿瘤直径小于1㎝、单一病灶、低危且局限一侧腺叶内者可以选择腺叶及峡部全切。大多数学者认为甲癌行次全切（保留组织 >1g）是不合适的。术前物理检查、影像学及细胞学检查（FNA）疑为恶性肿瘤者，术中应该行冰冻切片检查，但有时冰冻切片与石蜡切片结果存在不一致，此时处理起来极为困难，在与家属细致沟通后可以选择患侧腺叶及峡部全切，加行患侧中央组颈清，如果术后石蜡切片报告为恶性肿瘤，可以二期行对侧腺叶全切或近全切，这时可以避免因前次手术后局部粘连水肿带来甲状旁腺及喉返神经的损伤。因良性疾病行甲状腺大部切除而术后病检为恶性者，应该再次扩大切除范围，降低复发风险。20％－90％的乳头状癌就诊时就存在淋巴结转移，但多限于Ⅱ－Ⅶ区淋巴结。部分前瞻性分析表明分化性甲癌区域淋巴结转移并不影响生存，但区域淋巴结状况可以做为预后判断的指标。所以颈清也是甲状腺癌根治术的重要组成部分，可以提高局部控制、降低复发及死亡率。颈清按其治疗目的分为预防性和治疗性两种，大多数专家学者建议术中同时行双侧或单侧中央组（Ⅵ区）颈清，不过这样增加了甲状旁腺及喉返神经损伤的机会。影像学检查提示颈部淋巴结肿大、cN1 或者中央组淋巴结转移（FNA或术中冰冻切片确定）者可以行单侧或双侧颈侧区淋巴结清扫（Ⅱ－Ⅴ区），尽可能保留重要结构，实施功能性颈清或区域性颈清。甲状腺切除及淋巴结清扫术中一定要全程显露喉返神经，保留甲状旁腺及其血供。体外试验证明刺激TSH受体可以导致DTC进展，术后抑制TSH可以降低复发和死亡率。目前关于TSH抑制程度及抑制时间尚存争议，多数专家推荐中、高危组甲癌终身TSH﹤0.1mU/L（TSH完全抑制），低危组TSH应介于0.1-0.5 mU/L（TSH部分抑制）并持续5－10年，如果没有复发征象可以减少L-T4剂量保持TSH维持在正常值低限。长期用药者应该注意亚临床甲亢导致的缺血性心脏病、房颤和骨质疏松症。全甲状腺切除术后131I清除残留癌组织及正常甲状腺组织可以降低局部复发及死亡率，提高TG或131I全身扫描早期发现复发癌灶的几率。凡具备下列情形之一者推荐131I治疗：①有远处转移， ②肉眼下包膜外侵犯， ③肿瘤直径﹥4cm，④直径﹥1cm伴颈部淋巴结转移或其它高危因素者。单发或多发癌灶直径﹤1cm且不伴有高危因素者不推荐 131I治疗。131I治疗前必须停用甲状腺素制剂（优甲乐）2－3周并限制碘摄入（﹤50μg/d），TSH﹥30mU/L时效果最好。对于不能耐受甲状腺功能减退者可以用基因重组的TSH提高131I的疗效。低危组131I剂量为30－100mCi,高危组为100－200 mCi。对于癌肿复发或不能完整切除者在其它方法不能奏效时可以考虑外照射，对部分病例可能有效。DTC化疗因效果差目前并不推荐。术后随访要每隔6－12月复查TG、anti-TG抗体、颈部超声或CT、131I全身扫描，早期发现病灶。吉林大学第一医院甲状腺外科王培松
2. 髓样癌
髓样癌(MTC)是起源于C细胞的中度恶性肿瘤，多伴颈部淋巴结转移。发病率为3％－10％。研究表明多与RET基因突变有关，呈散发和家族式发病，家族性发病者多表现为MEN2。FNA对MTC诊断准确率达82％，临床怀疑MTC者应常规行FNA、Ct和CEA检查，颈部彩超或颈胸部CT、MRI有助于了解病变范围，同时排除是否存在MEN2。肿瘤直径﹤1cm且临床无颈部淋巴结及远处转移证据者，目前多推荐全甲状腺切除加预防性中央组颈清。肿瘤直径﹥1cm、病变局限且无远处转移者，推荐全甲状腺切除加预防性中央组颈清，根据情况决定一侧或双侧颈清（ⅡA 、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）。有远处转移者主张选择侵袭性小的姑息手术，尽可能保留发音、吞咽和甲状旁腺功能，提高生活质量。由于MTC缺乏TSH受体，所以无需TSH抑制治疗，仅给予优甲乐替代治疗。MTC不摄碘，131I治疗无效。局部侵犯不能彻底切除者可以尝试外照射，但疗效不肯定。MTC术后随访要每隔3－6月复查Ct、CEA和颈部超声，早期发现复发。
3.未分化癌
未分化癌（ATC）是一种恶性程度极高的肿瘤，所有ATC均为Ⅳ期（2002 AJCC 6th edition），平均生存时间为4－12月，肿瘤侵犯气管和喉返神经导致窒息或广泛远处转移是死亡的主要原因。临床上根据肿瘤侵犯范围分为可切除（T4a）和不可切除(T4b）两类。FNA对ATC诊断的准确率达90％，但是临床上多在术后常规病检后才能确诊，容易跟淋巴瘤及分化差的髓样癌相混淆。典型ATC具有肿块增长快伴疼痛、肿块固定、压迫等症状，发病年龄偏大，确诊后75％患者存在远处转移，多累及肺、骨和脑，50%由DTC转化而来，多有P53突变。虽然手术切除范围及是否完整切除对改善其预后无益，但对T期进行全甲状腺切除和颈清，术后外照射（超分割照射法）、化疗、靶向治疗仍然可以延长部分患者的生存时间，术中或术后可以预防性气管造口，避免切除重要结构，采取姑息性手术，提高生活质量。目前对ATC有效的细胞毒性药物包括蒽环类、铂类及紫杉类，联合化疗（ADM+DDP方案）或单药均可以试用。靶向肿瘤血管的CA4P显示了良好的疗效，且毒副作用极小。