下咽癌综合治疗进展

    下咽癌（Hypopharygealcarcinoma）为临床上少见的恶性肿瘤，约占头颈部恶性肿瘤的3%，占全身恶性肿瘤的0.5%。发生于梨状窝者最为常见，约占60-70%,其次为咽后壁区，约占25-30%,发生于环后区者少见，仅为5%左右。梨状窝癌和下咽后壁癌多见于男性，而环后区癌女性较多见。下咽癌约95%以上为鳞状细胞癌，且分化程度较低。其他少见的类型有小涎腺来源的腺癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤和软组织肉瘤等。虽然发病率不高，但下咽癌恶性程度高，易发生黏膜下浸润生长、淋巴结转移和远处转移，且早期症状隐蔽，不易被重视及发现，临床上约70%的患者就诊时已为中晚期，错过了早期治疗控制的最佳时机，故下咽癌预后较差，5年生存率仅为35%左右。因此下咽癌的治疗是临床上最具挑战性的头颈部恶性肿瘤治疗之一。
下咽癌的治疗决策应遵循：尽最大可能地提高肿瘤的局部控制率，尽量降低治疗手段对周围重要器官功能损害程度的原则。下咽癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗以及分子靶向疗等。ＮＣＣＮ指南主要依据原发肿瘤的分期和颈部淋巴结转移状态（远处转移的风险）进行分层，推荐相应的治疗方案。对于早期病变（T1N0M0和选择性T2N0M0），在强调病变彻底切除的同时，应把喉功能的保留放在重要位置，以提高患者生活质量，可选择根治性放射治疗或保喉手术的单一治疗模式，而对于局部晚期病变，多采用放化疗+手术挽救的综合治疗模式。
   非手术治疗
目前临床上采用的下咽癌非手术治疗手段主要包括：放疗、化疗、靶向和免疫治疗等。从RTOG91-11试验开始，下咽癌的治疗由诱导化疗向同步放化疗过渡，多项试验均为下咽癌综合治疗提供了思路。

诱导化疗联合放疗模式
在20世纪90年代以前，手术在局部晚期喉、下咽癌的治疗中占据主导地位。此种治疗手段会严重损害病人的生活质量，如术后需要永久性气管造瘘、丧失语言功能、进食障碍等。对于局部晚期病变，采用单纯放疗治疗模式，５年ＯＳ率仅为１０％～２０％，明显低于手术治疗模式。探索提高疗效和喉功能保全的治疗模式成为当时的迫切需要。国际上关于保留喉功能治疗局部晚期头颈部鳞癌的一项具有里程碑意义的研究是美国退伍军人喉癌协作组（VA-LCSG）的研究。该研究共纳入了332例Ⅲ－Ⅳ期可行全喉切除的局部晚期喉癌患者，比较非手术组（诱导化疗＋根治性放疗）和手术组（全喉切除＋术后放疗）的疗效，两者的２年ＯＳ均为68％（P=0.985）。此研究确立了诱导化疗联合放疗在局部晚期喉癌保喉功能治疗中的地位，既未降低生存，又实现了功能性保喉。借鉴喉癌保喉治疗模式的思路，1996年欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）发起了一项EORTC24891的研究。该研究共纳入194例T2-4N0-2bM0期的局部晚期下咽癌患者，对比了非手术组（诱导化疗＋根治性放疗）和手术组（手术＋术后放疗）的疗效：3年OS率分别为57%和43%，5年OS分别为30%和35%，3年无瘤生存率（disease-freesurvival，DFS）分别为43%和32%，5年DFS分别为25%和27%（Ｐ＞0.05）；非手术组3、5年保喉生存率分别为28%和17%；保喉治疗的3、5年保喉率分别为64％和58％；长期随访结果同样证实了保喉方案的可行性。此研究确立了在局部晚期可切除的下咽癌中，诱导化疗联合放疗的治疗模式的地位。
同步放化疗模式
Prades等开展了同步放化疗在下咽中的Ⅲ期随机对照研究，纳入75例T3N0M0期的初治梨状窝癌患者，对比了同步放化疗组和诱导化疗组（诱导化疗＋根治性放疗）的疗效：1年OS分别为71%和76%，2年OS分别为47%和51%（Ｐ＞0.05）；１年保喉率分别为92％和71％（P=0.03），2年保喉率分别为92%和68%（P=0.016）。此研究确立了同步放化疗在局部晚期可切除下咽癌治疗中的地位。EORTC24954共纳入了450例局部晚期可切除的喉癌、下咽癌患者，比较了诱导化疗联合放疗组（PF方案，顺铂＋氟尿嘧啶）和交替组（4个周期的化疗，PF方案，在其间隔进行3程放疗）的疗效：两组在OS、无进展生存（progress-freesurvival，PFS）以及保喉率方面均相近，而交替组急性不良反应少于同步组。长期随访结果也证实了交替放化疗模式的可行性，但是此模式未广泛用于临床。Yoon等的回顾性比较了局部晚期下咽癌诱导化疗＋同步放化疗（PF方案）对比诱导化疗＋单放的疗效：５年ＯＳ分别为42％和24％（P<0.05），3年保喉率分别为63%和32%（P<0.05）。Pignon等的荟萃分析表明，在局部晚期头颈部鳞癌中化疗的加入，５年ＯＳ提高了4％，尤其是同步放化疗组较单放组的5年OS提高了6.5%，同时也确立了同步放化疗在局部晚期头颈部鳞癌中的地位。在Blanchard的荟萃分析中，按原发肿瘤部位分析了头颈部鳞癌同期放化疗的获益，其中下咽癌3216例，5年生存绝对获益为5.4%。
诱导化疗方案的优化及新方案+同期放化疗对比同期放化疗
Pointreau等在GORTEC2000-01试验中，在下咽癌中对比了不同诱导化疗方案的疗效差异，分为TPF组（顺铂＋氟尿嘧啶＋多西他赛）和PF组（顺铂＋氟尿嘧啶），无论是在生存率还是在保喉率上TPF方案更具优势。Posner等（TAX324试验）共纳入123例可手术的Ⅲ、Ⅳ期喉癌、下咽癌患者，比较了诱导化疗方案（PF和TPF方案），结果也提示TPF方案较PF方案在PFS和保喉方面更具优势。
靶向治疗
Bonner等研究了在局部晚期头颈鳞癌中，单放对比放疗＋西妥昔单抗的疗效，在不增加不良反应的情况下，提高了肿瘤局部控制率和总生存。Lefebvre等（TEMPLIN试验）比较了诱导化疗（TPF方案）＋顺铂同步放疗对比西妥昔单抗同步放疗在疗效、安全性以及喉功能保全方面的差异，共纳入153例Ⅲ、Ⅳ（T2-3，N0-3M0）期可行全喉切除术的下咽、喉癌患者，诱导化疗“有效者”（原发灶缩小≥50％）被随机分为顺铂同步放化组和西妥昔单抗同步组，“无效者”（原发灶缩小＜50％）接受了“全喉切除术”；最终116例“有效者”被随机分为顺铂组（60例）或西妥昔单抗组（56例），两组保喉率相近，西妥昔单抗组肾毒性及全身毒性低于顺铂组，依从性较高。
总体而言，保喉治疗并未降低下咽癌的生存。尽管最近的大型数据库（SEER和NCDB数据库）显示，接受器官保存策略的喉癌患者的生存率略有下降，但下咽癌患者的生存趋势并没有出现同样的下降。
手术治疗
根治性手术切除是下咽癌的传统治疗手段，尽管近年来CCRT等非手术治疗方案在下咽癌中的应用呈上升趋势，手术为主的综合治疗仍然是目前针对下咽癌患者最常用的治疗策略，手术治疗作为下咽癌综合治疗的重要组成部分，具有明确的临床价值。
NCCN指南推荐手术在下咽癌的治疗中包括以下几个方面：①对T1N0以及选择性的T2N0进行保喉手术；②对Ｔ1-3Ｎ0-3和T4aＮ0-3无器官功能保留需要的行全喉切除术；③对T1-3Ｎ0-3和Ｔ4aＮ0-3的在行诱导化疗后原发灶疗效小于ＰＲ者，行手术治疗；④对行根治性放化疗后残存或复发的人群行挽救手术。
总结
下咽癌，特别局部晚期下咽癌对患者的生存和生活质量影响较大，放化疗和手术的综合治疗，使得患者生存率和喉功能保留率逐渐提高。随着对肿瘤免疫逃逸机制的认识加深，新的治疗理念和临床研究不断涌现，期待新的治疗策略和方法进一步提高疗效和改善者生活质量。