肿瘤的家族性和遗传性

       在人们生活的环境中存着不少物理的、化学的和生物的致癌因子，它们在一定条件下可以诱发肿瘤。但是尽管人们都接触各种致癌因子，却并非人人都发生肿瘤，这表明还存在个体的易感性，易感性在很大程度取决于遗传物质—基因的结构或功能状态。有人认为，肿瘤是一种遗传病，因在其发生发展中基因（遗传物质）及基因异常起着重要作用。

       肿瘤遗传的三种方式：

　　•　遗传性家族性肿瘤综合征（单基因遗传）

　　•　多基因肿瘤遗传易感

　　•　局部肿瘤细胞基因改变（后天获得性）

一、遗传性家族性肿瘤综合征（癌家族 cancer family）（发病率约20％）

　　•　基因改变发生在生命的起始阶段的germline基因改变

　　•　全身细胞均有缺陷，包括生殖细胞

　　•　向后代纵向遗传

　　•　多为常染色体显性遗传

       •　占总发病率≤1%

       1. 家族性结肠息肉（familial polyposis coli, FPC）症，表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠癌。基因现定位于5q21。

       2.Ⅰ型神经纤维瘤（neurofibromatosis，NF1）少数患者肿瘤有恶变倾向。现知与NF1发生密切有关的是一个肿瘤抑制基因—NF1基因，它定位于17q11.2，并已分离克隆。

       还有一些肿瘤既有遗传的，也有散发的。（1．视网膜母细胞瘤；2．神经母细胞瘤；3.Wilms瘤—肾母细胞瘤）

二、肿瘤的遗传易感性（家族性癌 familial carcinoma）

       一些遗传性肿瘤按照经典的孟德尔方式传递，但在更多情况下遗传的只是肿瘤的易感性，即易感基因（predisposing genes），在个体易感染状态下如再发生体细胞突变，突变细胞就容易转化为肿瘤细胞。这些“易感基因”及其如何发挥作用了解得还不很清楚，许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史。此外，患者的一级亲属中发病率通常高于一般人群3－4倍。这类癌的遗传方式虽然还不很清楚，但表明一些肿瘤家族聚集现象，或家族成员对这些肿瘤的易感性增高。

       特点：
       a. 表现为环境与遗传相交作用
       b. 上一代传给下一代的不是疾病本身
       c. 多基因的复杂过程
       d. 基因的改变是轻微的，以SNP为主
       e. 有轻微的家族聚集现象和特殊人群高发现象（如12％－25％的结肠癌患者有肠癌家族史）

       易感基因筛查可能的范畴：

       1. 化学物质代谢酶系统  

       2. DNA损伤修复酶系统  

       3. 免疫识别、调节、反应系统

       4. 生物因素在细胞内的相互作用因子  

       5. 细胞凋亡基因

       确定易感基因的步骤：

       1.限定和提出candidates

       2.SNP discovery and analysis

       3.特异SNP在高发人群中的频率test

       4.基因的功能研究的验证，特异SNP与疾病易感的关系

       研究的策略及方法：

　　1.易感基因只能在已知基因中筛查

　　2.筛查的范畴建立在对病因和癌变机制的理解之上（多层面、多基因）

　　3.要科学地、严格地设立实验组与对照组

　　4.主要方法为PCR-SSCP、DHPLC、测序、基因芯片等

　　5.要将流行病学的相关分析与实验实验室的功能验证相结合。

       确定易感基因的意义

　　1.高危人群预报

       2.干预与预防

       3.早诊与早治

       4.癌变步骤和机制的理论研究问题