儿童肥胖与2型糖尿病相关疾病的研究进展

儿童患糖尿病一般为1型糖尿病，但近年来，2型糖尿病（T2DM）却在儿童中逐渐增多。儿童肥胖是T2DM最重要的危险因子，与T2DM的发病密切相关。T2DM早期可出现IR、IGT、脂代谢紊乱、MS、AN等一系列症状和（或）疾病，儿童肥胖与之有密切联系，在最终引起T2DM的过程中起着重要作用。


1.小儿肥胖与胰岛素抵抗（IR）
1.1体重指数（BMI）
IR测定的金标准为葡萄糖钳夹技术，但因其技术复杂，临床难以普及。故临床常以高胰岛素血症为IR指标，以腰围/臀围比值（WHR）或腰围作为IR的间接指标。有学者认为，肥胖儿童存在IR、糖负荷后血糖水平升高和胰岛β细胞分泌功能上调，且随BMI加重，胰岛素敏感性进一步降低。亦有少数学者得出几乎相反结论。一个比较普遍的认识是：肥胖T2DM患者较非肥胖者空腹血糖、BMI、WHR均显著升高，但ISI显著降低，提示肥胖T2DM患者存在更为严重的胰岛素抵抗。
1.2抵抗素
抵抗素是2000年由Steppan发现的一种脂肪细胞分泌的激素，具有拮抗胰岛素的作用，当时认为其可能是肥胖引起胰岛素抵抗的关键所在。但随后的人体研究中却有矛盾，甚至是相反的报道。国外一个交叉协作研究发现，在青少年和成人中，循环抵抗素与BMI、体脂百分比、中心性肥胖、进食与否、IR、T2DM等无明显相关性，提示循环抵抗素不是其作用的主要方式，抵抗素在动物和人体不同组织的表达有差异，可能是通过旁分泌或自分泌的方式起作用，但其在人体的确切作用机制尚不明确。有研究认为血清抵抗素可能不是介导儿童肥胖及胰岛素抵抗的关键因素。
1.3肿瘤坏死因子–α（TNF-α）
血清TNF-α亦与糖和脂肪代谢关系密切。Gupta等发现，肥胖儿童体内血清可溶性TNF-α受体-2（sTNFR2）显著升高，而且肥胖伴IR儿童和肥胖伴IGT儿童均较单纯肥胖和较瘦的儿童血清sTNFR2水平更高，提示TNF-α可能通过sTNFR2在本病中发挥作用。亦有研究发现，在不肥胖的T2DM人群中并未发现IR与TNF-α和sTNFR（sTNFR1和sTNFR2）呈某种联系；且TNF-α系统（TNF-α, sTNFR1和sTNFR2）与BMI血清甘油三酯、瘦素、脂联素没有显著相关性。这说明TNF-α可以作为肥胖伴IR的一个参考指标，而对于不肥胖的人群则不宜应用。


2.小儿肥胖与糖耐量减低（IGT）
IGT与小儿肥胖症和T2DM的关系，曾经认为在某些少数民族（如欧洲高加索人）中肥胖伴IGT与T2DM的相关性并不很高，近年来的研究表明，这些民族中肥胖伴IGT和T2DM是相当普遍的，提示遗传因素的作用在逐渐减弱。
在重度肥胖儿童和青少年中，普遍存在IGT，且IGT与IR水平相关，而胰岛β细胞的功能尚有部分仍存在；发展到明显T2DM时，胰岛β细胞功能丧失。国内亦有类似结论：高胰岛素原血症、高C–肽和IR是肥胖IGT患儿的突出表现，可能是儿童T2DM的预示指标，有糖尿病阳性家族史肥胖儿童更应警惕IGT发生。高葡萄糖钳夹发现：正常体重–IGT及正常体重–DM者第一时相、第二时相及最大胰岛素分泌均明显减少；超重/肥胖–IGT者，糖刺激的胰岛素呈高分泌状态，一旦出现IGT或DM，第一时相胰岛素分泌则明显降低。逆向研究减肥对肥胖儿童的影响表明：减肥是干预单纯性肥胖儿童IGT、改善IR及预防T2DM的最好方法。肥胖儿童如果在IR之前及时控制IGT，对T2DM的预后大有帮助。


3.小儿肥胖与脂代谢紊乱
3.1脂代谢紊乱
儿童肥胖与糖尿病、冠心病、高胆固醇血症、高血压等高度相关，其中一个很重要的表现就是脂代谢紊乱。糖尿病患儿血浆中，甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白–胆固醇（HDL-C）降低、高脂血症、，这些表现在肥胖儿童体内也可观察到。中心性肥胖儿童较周围型肥胖儿童血糖水平明显增高，血糖与肩胛下皮褶厚度及WHR相关性最好，且WHR更灵敏。


3.2影响质代谢的代谢产物和细胞因子
3.2.1瘦素
瘦素是肥胖基因的产物，其自脂肪细胞分泌入血后，与特异蛋白结合，把体脂库大小的信号传给下丘脑，调节脂库大小。瘦素基因只在成熟脂肪组织细胞中表达，且不同部位脂肪组织表达量不同，不同脂肪细胞释放量也不同，其释放量主要与脂肪细胞大小有关。
研究表明，T2DM患者同时存在IR和高血清瘦素，后二者可能有偶联作用，共同参与T2DM的发生。在肥胖男性儿童中，瘦素绝对血清浓度处于高水平，各年龄组瘦素值也没有显著性差异，可作为评价肥胖男性儿童内分泌功能的一项指标。它与胰岛素、性激素等可能存在相互作用，对机体发育、能量代谢、应激反应等方面有所影响。运动疗法后，肥胖儿血清瘦素含量显著下降，提示运动疗法在改善瘦素介导的IR中有一定作用。动物实验表明，脑室内注射重组腺相关病毒载体表达的瘦素（rAAV-lep）后，高血糖症状得到改善，主要由于葡萄糖代谢增强、rAAV-lep介导的非寒战产热增强，而且胰岛素敏感性也得到提高。
3.2.2脂联素
脂联素是一种244个氨基酸构成的蛋白质，仅于白色脂肪组织中表达和分泌，并且循环中处于相对高的浓度。其分子胶原结构域中的两个稀有突变G84R和G90S和T2DM的发病关系最为密切。脂联素可通过促进骨骼肌中胰岛素受体底物1和蛋白激酶B的酪氨酸磷酸化，从而在受体或受体后水平直接提高胰岛素敏感性并且通过使骨骼肌中酰基辅酶A氧化酶和解偶联蛋白–2的表达增加，从而促进脂质代谢，改善IR。
脂联素在儿童T2DM中研究较少，仅有的不多的研究样本量也不大，方法各异，而且人种方面的研究也较广泛（日本人、中国台湾人、美国黑人和白人等），使得相互的比较研究难以进行。目前的研究主要在动物实验和成人样本上完成，对儿童T2DM也有一定指导意义。虽然有研究表明脂血清联素水平不与血糖和血胰岛素水平相关，但普遍观点认为：脂联素与T2DM、IR和脂代谢紊乱、BMI、TG成负相关，与HDL-C成正相关。在糖耐量减低阶段血清脂联素水平已明显降低，并与中心型肥胖、TG、餐后血糖相关，是反映IR的一个重要参数。将生理浓度的脂联素用于缺乏脂联素的脂肪萎缩的小鼠，可以观察到肝脏和肌肉中的TG含量降低；反之高脂联素浓度也与胰岛素敏感性和糖耐量增加密切相关，这就使重组脂联素治疗T2DM改善IR成为可能。此外，减肥和TZDs的应用可以增强胰岛素敏感性病增加内源性脂联素的合成。


4.小儿肥胖与代谢综合征（MS）
MS是指多种现代病的病理改变（肥胖、高血糖、高血压、血脂异常症、高血液粘稠度、高尿酸和高胰岛素血症等）同时存在的现象，共同病理基础是IR。
肥胖与MS的关系可能互为因果——肥胖者常伴血脂异常，过高的血脂沉积于胰岛β细胞，抑制胰岛素分泌，血糖升高；为了降低血糖，机体代偿分泌更多的胰岛素，出现高胰岛素血症；肥胖者游离脂肪酸的摄取和氧化增加亦抑制了胰岛素在骨骼肌和肝脏的效应，久之产生IR。儿童人群中，肥胖本身可能就是产生MS的一个最基本的条件。遗传与环境因素（如肥胖、喂养不当等）共同导致低脂联素血症，使胰岛素抵抗增强，作为一种补偿，胰岛素分泌增加以调节过高的血糖和能量平衡。胰岛素的作用又使脂联素受体下调，高胰岛素血症进而使脂联素在靶组织结合力下降，血脂发生异常。血脂的异常又会导致这一系列改变，MS恶性循环就形成了。
Mehmet等认为，青少年T2DM和MS有高度相关性，并且这些患者均存在不同程度肥胖、脂代谢紊乱和营养失衡。他们的研究提示患儿年龄虽不大，但有肥胖或超重、IR，近半数有脂肪肝、高脂血症，患MS风险大大增加。
胰岛素对靶细胞胰岛素受体有降调节作用，同时还有抗脂解作用，使脂肪酸进入肝脏增多，合成TG增加，而在高甘油三酯血症的情况下，脂蛋白颗粒内积聚的TG取代了胆固醇，就可能造成HDL的降低，久之不仅产生了脂肪肝和高脂血症，而且也加重了肥胖的程度。此外，胰岛素还参与调节水、盐代谢，对血管、交感神经系统、纤溶系统等均有影响，也就解释了MS的多种表现。
MS存在遗传易感性。易感因素有体脂、胰岛素、血糖、C反应蛋白和血压等。一些基因位点与MS因素呈连锁现象：2号染色体上的一个基因位点主要与BMI、WHR、肩胛下皮褶厚度、TG、HDL和尿酸等连锁；此外，尚有7、12、14和15号染色体上连锁基因的报道。MS的遗传易感性还和人种有关，因人种不同其遗传相关度从25%~58%不等。


5.小儿肥胖与黑色棘皮病（AN）
肥胖伴AN与T2DM的密切关系，已引起国内外学者的广泛重视。AN有皮肤乳头状增生、角质增生、色素沉着、不规则皮褶形成等特征性皮肤改变，且常局限于腋窝、背部、颈部等特定部位。
文献报告，T2DM伴超重的儿童和青少年中60%~90%发生AN，这种现象似乎与遗传有关。AN–肥胖儿童较非AN–肥胖儿童显示更高的IGT水平和T2DM发病率，且空腹血浆胰岛素浓度与AN存在与否显著相关；空腹血浆胰岛素浓度基础上的IR在AN肥胖儿童中也比非AN肥胖儿童程度重，且具有显著性差异。这提示在肥胖儿童中，AN可能是一个可靠的IR皮肤信号。尚有结果显示，肥胖伴黑色棘皮病组空腹胰岛素、C肽、胰岛素原、真胰岛素、胰岛素原与胰岛素、C肽比值、胰岛素抵抗指数和胰岛β细胞分泌指数（中位数及范围）均显著高于单纯肥胖组和正常组。其他学者亦得出类似的结论，肥胖伴AN已经存在严重的胰岛β细胞分泌亢进和胰岛素抵抗，是儿童患T2DM的高危信号。
AN形成的原因尚不明了。肥胖症往往伴有高胰岛素血症，当过剩的胰岛素存在时，胰岛素和表皮胰岛素样生长激素–1受体结合，刺激表皮细胞分裂、增值、角化，促进黑色素颗粒层沉着在基底层，考虑这可能是AN形成的主要原因。AN的形成与成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3）基因的突变有一定关系，FGFR3分子跨膜结构域的突变K391M和K650M可能与AN发生有关有关。
参考文献（略）