心脏移植术后早期原发性移植物功能衰竭的诊断与治疗

       原发性移植物功能衰竭（Primary graft failure,PGF）是心脏移植术后早期最主要的死亡原因与并发症之一[1，2]，在过去的二十年中，心脏移植术后早期由于药物治疗手段进步使急性排异反应及感染等导致的死亡率下降，但由原发性移植物功能衰竭导致的死亡率却没有任何改善。国际心肺移植协会（ISHLT）最新数据，心脏移植1月死亡率8％，由PGF导致的死亡占39％[1]，PGF是心脏移植后早期最常见死亡原因。而PGF也与患者术后并发感染、肾功能衰竭乃至晚期的移植物血管病变密切相关。目前，我国目前供体器官质量标准尚未统一，而术后原发性移植物功能衰竭更是影响治疗疗效的主要因素，因此这一领域的专业人士有必要对这一并发症引起足够的重视。

定义与诊断标准

       原发性心脏移植物功能衰竭目前没有统一的定义。一般认为：PGF是心脏移植术后即刻早期移植心脏无法满足受体的循环需要,导致单个或两个心室功能不全的临床综合征；表现为低血压以及心脏足够充盈时心输出量不足[3]。PGF的诊断标准主要依据心脏移植后24小时内出现的心功能不全的证据，包括左心、右心或全心衰；临床上表现为严重血流动力学不稳定伴心源性休克，在排除超急性排斥反应或外科因素（如心包填塞、吻合口扭曲等）后即可诊断（诊断标准见表1）。根据患者恢复血流动力学稳定所需要的支持水平，可对PGF进行严重程度分级。2013年国际心肺移植协会33届年会中，根据71位专家共识建立了初步的PGF分级（见表2）。

发病率

       不同单位报道PGF发病率差异较大，介于2.3％与26％之间[4,5]，原因在于采用的诊断标准不一致。UNOS一项大规模回顾性研究采用移植后90天内受体死亡或再次移植为标准，PGF发病率为2.5％[6]。其他作者认为该标准过于依赖“硬指标”，仅体现了临床上最坏的结果，低估了真实发病率[7]。若采用移植后早期需要大剂量的正性肌力药物或机械装置辅助为诊断标准，PGF发病率为10-20％甚至更高[4,8–10]。

       在过去的二十年中，心脏移植的供体和受体的人口构成变化与PGF发病率不断升高有关[5, 10]。由于供体严重短缺以及等待移植的患者不断增加，导致了越来越多的老年“边缘供体”和年轻供体的“不理想器官”被利用；另一方面，器官的长途转运导致心脏缺血时间延长，两种危险因素结合在一起，极大地增加了PGF的发病率和移植后死亡率[6, 11]。

病因机制

       PGF发病的主要因素之一是移植术后急性缺血再灌注损伤导致的心肌顿抑。在移植过程中，供体心脏要遭受包括脑死亡、热缺血、低温保存和再灌注等一系列损伤。而不同的供体心脏抗损伤能力有所不同，如：年老的供心更易于并发PGF，根源在于老化的心肌细胞承受缺血再灌注损伤的能力下降 [6，11，12]。供体脑死亡后发生一系列事件往往导致心肌收缩力受损，其中包括脑死亡即刻儿茶酚胺快速释放造成的心肌缺血、钙超载、蛋白酶激活以及收缩蛋白钙敏感性变化[13]；脑死亡即刻内源性儿茶酚胺释放风暴以及移植后心脏复苏过程所使用的外源性儿茶酚胺类药物可导致心肌β-受体信号转导系统脱敏以及多种炎症介质激活[14]。此外，移植后各类激素水平降低，包括血清三碘甲状腺原氨酸（T3）、皮质醇（短暂升高后降低）、胰岛素等均可造成心肌收缩力顿抑 [15]。大多数供心采用冷保存溶液存储并转运，低温保存虽然能减缓细胞代谢速度但并不能完全阻滞细胞代谢；因此，长时间静态保存仍然会导致心肌渐进性的缺血损伤。此外，缺乏正常的有氧代谢使跨膜Na+/K+ATP酶泵功能障碍引起细胞肿胀，而在冷保存期间又转化为无氧代谢使高能磷酸盐迅速减少最终产生乳酸性酸中毒[16]。最后，再灌注损伤引发进一步钙超载和氧化应激均可造成心肌损伤[13, 16]。因此，在移植过程的每一个阶段，心脏由于受各类细胞应激对心肌功能的不利影响，最终导致PGF综合征发生。

       在供心未受明显缺血再灌注损伤的情况下，PGF的发生往往主要受到受体因素的影响。临床上存在两种情况，第一种情况是受体存在不可逆性肺血管阻力升高，由于移植的供心右心室无法克服受体过高的肺血管阻力带来的后负荷，随后出现单纯性右心功能衰竭或右心为主的心功能衰竭。一项研究发现，总共911例心脏移植患者的130例死亡受体中，有28例死于急性移植物功能衰竭，其中12例（43％）术前存在严重肺动脉高压，而导致术后右心循环衰竭、低心排并最终全心功能衰竭[17]。第二种情况是受体存在多系统功能衰竭和败血症并依赖机械通气和/或急性机械循环支持而处于危重状态[2, 4, 6]，这时受体恶劣的内环境是导致PGF的原因；其病理生理难以解释，可能涉及到多种炎性细胞因子对移植心脏的一致作用。

       多数情况下，PGF是供体、手术过程和受体多种因素综合作用导致的结果。例如，将一个年老的供体心脏经长缺血时间保存后移植给一个肺血管阻力高的受体，极有可能出现移植物衰竭；而假若心脏来自一个年轻供体可能不会出现移植物衰竭。另一方面，将这个年老供体的心脏移植给血液动力学稳定且肺血管阻力低的受体，这个心脏往往可能充分发挥功能。因此，在考虑到PGF危险因素基础上将供体与受体合理匹配，对于最大限度降低PGF这种严重并发症是至关重要的。

危险因素

       目前已经明确了多个PGF危险因素，分为供体、受体和移植手术相关性因素三类（见表3）。其中较重要的一个危险因素是供体和受体年龄的老化，该两者均被证实为移植后1年死亡率的主要危险因素[1]。

       PGF的另一重要危险因素为供体心脏的缺血时间，即心脏自从供体体内停搏至在受体体内再灌注复跳的时间间隔。ISHLT数据表明，心脏移植后的1年死亡率在心脏缺血时间超过3小时后随每一分钟而逐步增加[1]。Marasco认为心脏缺血超过4小时后每增加1小时PGF发生的风险增加43％[8]。有报道供体心脏缺血时间超过5小时发生PGF的风险增加了5倍[5]。这表明，目前在供心获取和转运时使用的保存技术其效果有一定局限性。然而，在心脏移植中长缺血时间有时难以避免。因此，需要开发更为有效的保存技术：要么增强心脏保存液的心肌保护效果，要么使用含氧的体外灌注系统。

       移植前供体心脏心功能不全，即供体超声心动图提示左心室射血分数低、血流动力学不稳定或需要大剂量的儿茶酚胺类药物支持是发生PGF另一个重要的危险因素[2,4, 5]。既往，一旦供体心脏出现这些迹象将被视为不适合移植，然而，随着对供体需求的增加，导致诸多单位开始利用这些“边缘”供心[4,5]；在脑死亡供体，仍寄希望由心肌顿抑所致的细胞功能障碍可在一段时间内恢复，尽管目前尚缺乏可靠的临床手段来区分脑死亡供体心肌细胞功能障碍可逆抑或不可逆。我们认为，对一个潜在的心脏供体，虽然存在明显的心肌功能障碍，但是供体年轻（<30岁）和没有心脏病史，仍是决定可使用该供体心脏最可靠的两项临床指标[5]。

       受体在移植前需要接受呼吸机支持或ECMO辅助是PGF发生的另一重要危险因素[2, 6]。这类病人通常病情危重，存在多器官功能障碍常常伴随败血症。如果采用有效措施如左室辅助装置解决急性多器官功能障碍使患者状态保持稳定，移植将更安全。有报道移植前长期使用植入式心室辅助装置过渡的患者移植后PGF发病呈增加趋势，但移植后生存率并未受影响[6]。

       供体与受体体重不匹配也是发生PGF的危险因素。供体与受体体重比小于0.8同时受体存在肺动脉高压（> 4 wood单位）与PGF发生密切相关[6]。而女性供体心脏移植到男性受体内发生PGF几率增加，这可能与供受体体重不匹配相关也可能与免疫过程有关，因为有研究发现其排异反应事件增多[2]。

       PGF的发生与供体捐献其它器官也有一定相关，特别是同期捐献肺。可能机制为：获取过程中额外量的保存液冲洗可能造成右心室膨胀和功能障碍，心脏停搏时肺血管细胞因子释放会导致心室功能不全[6]。

       各危险因素并非独立作用，由供体、受体和手术因素之间相互作用造就了PGF的决定性危险因素。典型例子就是Russo等人报道的供体年龄和心脏缺血时间之间的相互作用[11]。供体年龄小于20岁时心脏缺血时间对受体移植后存活率未产生不利影响。相反，当供体年龄大于20岁时心脏长缺血时间使受体生存率显著降低[3]；当供体年龄超过35岁时这种效应变得更为明显。供体年龄增长与PGF密切相关，可能与随着年龄的增长心脏对缺血性损伤的耐受力降低以及年龄相关的心脏内源性病理改变发病率升高有关[12]。

       包括有供体、移植过程和受体因子的多种因子参与构成了PGF发生的危险因素，有学者综合了已知的危险因素建立了相应的风险预测工具和评分系统 [10]。RADIAL评分系统：采纳的变量包括供体年龄≥30岁和受体年龄≥60岁、受体对正性肌力药物的依赖、受体的右心房压力≥10mmHg、受体患糖尿病、移植心脏的缺血时间≥240min[10]。不久的将来，随着对PGF病因的深入了解以及对PGF发病危险因素的确认，将建立一个更精确的预测评分系统。

治疗策略

       PGF的治疗仍然极具挑战性，目前尽管采用了高强度药物治疗以及机械辅助循环支持（IABP，ECMO，VAD），其死亡率仍居高不下[1, 2]。轻症患者，大剂量正性肌力药物可以恢复心肌收缩力并保持血流动力学稳定；各种正性肌力药物均可用于治疗PGF，包括儿茶酚胺类药物、磷酸二酯酶抑制剂以及最近的左西孟旦。对于重症患者，需要使用主动脉内球囊反搏或ECMO支持来维持血流动力学稳定和重要器官的灌注。使用ECMO的决策需要早期做出，在手术室一旦尝试使用正性肌力药和升压药物脱离体外循环困难时就应决定使用。早期使用ECMO可以保证心脏有更多的时间从多种损伤因素中恢复过来，并能够预防若心源性休克未能及时纠治所继发的多系统器官功能衰竭。近来，ECMO管路的改进使患者的生存率得到显著提高，与十年前所采用的体外心室辅助装置行左心室支持、离心泵行右心室支持相比较并发症反而更少[5, 8, 18]。ECMO需持续至移植心脏功能改善，一般在72小时内。据统计，移植心脏可早在术后1天最迟术后7天功能恢复[5]。评估心脏恢复的时间点，可通过每日床旁超声心动图检查时短暂减少ECMO流量来判断。对于术前存在肺动脉高压的受体，PGF通常表现为移植后即刻右心功能不全，处理措施包括应用特异性肺血管扩张剂（如吸入一氧化氮）降低肺血管阻力，有时可能需要机械循环支持[18]。

预后

       PGF是心脏移植术后第1个月的首要死因。文献报道PGF发病率越来越高[4, 5]，但有注册研究表明，在过去的20年中因PGF导致的早期死亡数并没有改变[1，2]。这表明，PGF的预后在不断改善，可能得益于针对这类危重病例所采用的药物治疗和ECMO支持的有效性和安全性不断改善[4, 5]。PGF对移植1月后的影响目前还不清楚。实验研究发现严重的缺血再灌注损伤可导致多种促炎症介质上调而触发急性排斥反应[14]，同时使心脏易患移植物血管病[19]，这两种情况均可能导致晚期移植物功能衰竭。

预防和展望

       鉴于多种PGF危险因素的影响具有叠加作用，对供体和受体进行仔细匹配是将PGF风险降至最低的关键。在脑死亡和心脏获取之间的时间间隔心脏功能可能迅速恶化，脑死亡供体在此段期间内的优化管理一直是一个难点。90％以上的脑死亡供体需要一种或一种以上的正性肌力药或升压药注射，最常用的是去甲肾上腺素。虽然低剂量输注儿茶酚胺药物似乎是安全的，大剂量输注会增加PGF的风险并应尽可能避免[4]。脑死亡后使用垂体依赖的激素优化供体器官质量一直是一个长盛不衰的课题，垂体加压素可有效替代去甲肾上腺素维持血压，它的使用可减少去甲肾上腺素需要量的升级[20]。心脏保存和转运的时间间隔为我们优化处理供心提供了第二个机会，目前大多数供心都置于低温保存液中存放和运输。目前临床上常用的许多商业或未公开的保存液，仅强调缺血再灌注损伤的细胞和分子机制的复杂性，但对器官保存的最佳策略缺乏共识。自上世纪九十年代早期开始，一些心脏保存液，如圣托马斯液2号（Plegisol）、Bretschneider液和Celsior液，已在临床上广泛使用，并能为缺血时间小于4小时的标准供心提供足够保护[1]。但这些配方液的心肌保护能力并不是针对当前临床实践中越来越多使用的“边缘供心”，特别是那些长缺血时间的供心的最优保存方案，另一种较有希望的保存方案是体外持续灌注技术，目前这种技术在心脏移植中的经验有限[21]。最近一项大规模的随机对照试验发现，尸体肾脏经机械灌注保存后，其移植后1年原发性移植物功能不全发病率显著减少而移植物的存活率明显提高[22]。为满足日益增长的心脏移植需求，将越来越多的依赖于“边缘”供体，意味着PGF仍将是心脏移植一个常见并发症，对于PGF的治疗方案已有明显改善，但其发病率和死亡率仍相当高。在一般情况下可以通过精心匹配供体和受体预防PGF发生，但完全防止PGF发生需要确立更有效的供体管理方案和供心保存策略，这些仍将是当前基础和临床研究的最优先领域。心脏移植术后早期原发性移植物功能衰竭

（原文发表于中华移植杂志）