瞄准自身免疫与代谢类疾病临床用药空白，和度生物开发活体基因工程细菌药物

今年11月，Novome Biotechnologies宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）达成一项战略合作，利用Novome专有的基因工程微生物药物（GWMMs）技术平台设计和开发细菌菌株，使其能表达和递送特定的治疗分子至人类肠道的病灶靶点，以治疗炎症性肠病（IBD）等疾病。

 

两家生物医药企业所做的，正是通过合成生物学手段人工设计、合成治疗性基因工程菌，开发能治愈疾病的新型活体疗法。

实际上，这一创新性的治疗方式自诞生之初就吸引了海内外专家的关注。在国内，和度生物技术有限公司（CommBio Therapeutics，以下简称“和度生物”）正是首批从事细菌载体基因治疗的新药研发公司之一，并吸引了国内顶级投资机构的青睐。

 

在和度生物创始人兼首席执行官向斌博士看来，基因工程菌最大的优势即在于能够人为引入调节特定疾病信号的基因，这也使得基因工程菌在人体内发挥的功能和作用机理都更为清楚直接，其效果类更似靶向治疗。而和度生物也在自成立至今两年多的时间里，从实验室初始研究出发，在自身免疫与代谢疾病领域有了新的认知与突破，越来越多的动物药效实验数据让公司对这一药物方法学可能带来的治疗突破充满了信心。

 

基因工程菌引领临床用药新突破

 

近年来，越来越多的研究让医学界认识到，多数疾病特别是慢性疾病发病的原因都是起源于免疫或者代谢等肠道功能失调。这些疾病既包括肠道系统疾病比如炎症性肠病和结直肠癌，也包括通过肠-脑轴等生理调控通路导致的其他器官疾病比如肝脏疾病和神经系统疾病。传统的药物方法学过去几十年的努力仍然不能在这些慢性疾病中取得治疗突破。

 

相对的，在人体的肠道中又居住着上万亿个细菌，其存在就能帮助人体消化食物、制造维生素并且训练机体的免疫系统。利用这些微生物群落来直接影响肠道功能、改善人体健康也就成了各大药企及科研机构顺理成章的想法。

 

而所谓的细菌载体基因治疗，就是在这一理念的基础上，通过基因编辑和合成生物学等技术，将治疗疾病的基因整合到非致病细菌的基因组中，构建工程菌株并通过口服递送到肠道，使之在体内发挥“药物工厂”的作用，生产出基因药物，治疗调节肠道代谢或免疫治疗相关疾病。

 

作为中国首批从事细菌载体基因治疗的新药研发企业，和度生物就在通过肠道递送基因工程菌等方法调节肠道免疫、代谢等功能和疾病信号，通过CRISPR-Cas9等基因编辑方法，将潜在的疾病治疗基因整合至细菌染色体的特定位点，构建基因工程菌并将之开发成一种活性生物药。

 

自成立以来，和度生物主要针对代谢和自身免疫疾病等领域研究开发产品，并逐渐搭建起具有自主知识产权的微生物载体基因治疗新药研发平台。目前和度生物已启动了数个针对不同疾病的基因工程菌项目，包括苯丙酮尿症、炎症性肠病等代谢罕见病和自身免疫疾病，首批优先项目已在准备与三甲医院合作开展临床研究（IIT），计划在2023年开始临床试验。

 

实际上，相较于以AAV（腺相关病毒）等为载体的基因治疗产品，微生物载体基因治疗产品在药物安全性、治疗效果以及药物价格等方面有着明显的潜在优势。

 

仅从安全性方面考虑，微生物载体基因治疗产品所选择的载体大多是对人体没有危害的益生菌，安全性值得信赖，治疗也更具针对性，药物在人体之间的差异性较小。微生物载体还可以实现肠道局部递送，使得药物安全性更加可控。

 

在具体治疗效果上，相对于AAV载体受承载基因数量和大小限制，微生物载体能够整合多个靶点基因，实现多靶点治疗以达到更好的药物疗效。

 

更值得一提的是，对于创新药研发企业而言，微生物载体基因治疗产品在研发成本上同样具有极大的优势。这也意味着该类产品能以更为实惠的价格送到广大患者手中，使病患切实受益，有能力负担药物价格。

 

向斌博士表示，细菌载体基因疗法具有安全性高，疗效好，且价格较为低廉的独特优势。和度生物希望未来不仅能将基因工程菌递送到肠道，也能递送到身体的更多部位如肺部、皮肤等，从而治疗更多的人体疾病。“面对中国各类疾病庞大的患者基数，不能仅仅依靠药品集采，研发多数人能够负担得起的创新药也应该是广大生物医药企业应该关注的问题。”

 

复合型研发团队推动创新疗法落地

 

想要实现和度生物的构想，离不开核心研发人员的努力，特别是有真正从事医药研发团队的参与。

 

向斌博士就曾表示，“从技术层面上看，基因编辑相对容易操作，但难点在于如何结合疾病生物学设计基因工程，并将基因工程菌开发为活体药物。”而在这背后支撑和度生物活体新药研发的，就是一群深耕技术多年的一线专家级研发人员。

 

公开信息显示，和度生物于2019年在上海张江成立，公司创始团队来自原诺华上海研发中心，在兼具产业管理经验的同时，也在肠道菌群、疾病生物学、新药研究和基因治疗领域具有扎实的研究积累。

 

如和度生物创始人兼首席执行官向斌博士的执业生涯中，就有十多年在跨国公司研发中心从事临床前新药研发工作，同时更从事疾病生物学研究长达二十多年。创设和度生物之前，向斌博士曾在诺华（中国）生物医学研究有限公司领导创新团队从肠道生物学角度探索疾病机制并寻找新的药物方法学，负责包括小分子药物和AAV基因治疗新药研发项目的临床前研究。

 

而与向斌博士联手创立和度生物的成大臣博士，同样是拥有近20年行业经验的新药研发运营资深管理人员，曾在新药临床前研究、药物临床开发与药物CMC开发生产等诸多领域从事过研发和运营工作。

 

实际上，核心团队复合且丰富的新药研发经验，只是构成和度生物技术壁垒的一环。公司还邀请了多位外部专家构成科学委员会，充当公司新药研发的“外脑”。其中，即有生物医学研究特别是表观遗传学和发育生物学领域的全球知名科学家李恩博士，也有药物研发领域资深毒理科学家，现任中国药理学会安全药理学专业委员会主任委员的汪巨峰博士，专注神经退行性疾病的中科院裴钢院士等其他海内外一线专家也参与其中。

 

“吸引这些专家以各种形式加入和度生物的原因，在于细菌载体递送药物的创新性，我们为他们提供了一个全新的维度去认识疾病，各位专家也相信这一创新性的疗法能为各类慢性疾病带来治疗突破。”向斌博士介绍称，如裴钢院士就十分相信基因工程菌有望带来神经退行性疾病领域治疗的突破，即消化道和中枢神经系统的生物化学信号,会影响包括从大脑发育到神经疾病进展的所有事件。

 

采访中，向斌博士将科学委员会称作公司的“科学大脑”，这些外部专家各取所长，深度参与了和度生物从药物开发立项到毒理检测及制剂的方方面面，共同推动了公司新药研发的进程。而在此基础上，和度生物融合了工业界制药背景和学术界研究背景的复合型核心研发团队，更具有旺盛的生命力，“这个团队有能力边做边学。”

 

正式基于上述“智力支持”，和度生物才在成立至今的两年间得以快速推进新药研发工作。按照向斌博士的构想，未来和度生物计划成为一家涵盖细菌基因工程平台、基因工程菌制剂研究平台、临床研究平台和生产平台的平台型公司，将基因工程菌的治疗方式拓展到更多病种，解决临床为满足的需求。最后成为一家生物制药公司，生产出对国内病患而言价格可及的创新药。