GATA3与乳腺癌发生发展关系的研究进展

 

谢轶群1,2 

1.上海市第二军医大学，普外硕士生，上海 200433

2.上海市黄浦区中心医院，乳腺外科，上海 200002

［作者简介］谢轶群，硕士生，主治医师，E-mail：xieyiqun@yahoo.cn

            上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群

［摘要］GATA3转录因子在正常乳腺的生长分化中起重要作用，与乳腺癌的发生发展也密切相关，GATA3在不同乳腺癌亚型发生中的作用有所不同。本文综述了GATA3与正常乳腺及乳腺癌发生发展关系的研究现状，为今后研究GATA3在乳腺癌中的临床应用提供理论依据。

［关键词］GATA3转录因子；乳腺癌；乳腺组织

［中图分类号］           ［文献标志码］              ［文章编号］

Research progress on the relationship with GATA3 and development and differentiation of breast cancer

XIE Yi-qun1,2 ,SHI Jun-yi3* ,LI Xi-zhou1 ,SUI Jin-ke1

1.Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

2.Department of Breast Surgery,Shanghai Huangpu Center Hospital, Shanghai 20002, China

3.Department of General surgery,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China

 

[Abstract] GATA3 transcription factor plays an important role in growth and differentiation of normal breast tissues,is also closely related to the development and differentiation and of breast cancer. GATA3 plays different role in different breast cancer subtype. This paper reviews the current studies on the relationship between GATA3 and development and differentiation of normal breast tissues and breast cancer, so as to provide the theoretical evidences for further study of future clinical applications of GATA3 in breast cancer.

[Key words] GATA3 Transcription Factor ,Breast Neoplasms, Breast

 

 

GATA3转录因子能调节多种细胞的遗传分化方向 [1,2,3]。GATA3作为转录因子不仅在正常乳腺组织的发生发展中起重要的调节生长、促进分化的作用，并且与乳腺癌的发生发展密切相关，在不同乳腺癌亚型中所起作用也有所不同。本文就GATA3与正常乳腺及乳腺癌发生发展关系的研究现状作一综述。

 

1         GATA3转录因子概述

GATA3属于GATA转录因子家族（成员包括GATA1至GATA6），它们以高亲和力结合于共同序列(A/T)GATA(A/G)，共有一个类固醇激素受体超家族C4锌指结构的DNA结合基序[4]，定位于染色体10p15[5]。GATA家族依据结构特征和表达模式被分为两大类。GATA1、GATA2和GATA3主要在造血细胞中表达，而GATA4、GATA5和GATA6则主要在心血管系统及肝、肺、胰腺等内胚层来源的组织中表达[6]。研究证实，GATA3促成了多种组织的正常发育，如自主神经系统神经元、T辅助细胞、毛囊毛根内鞘、肾病肾管、耳蜗及乳腺导管上皮细胞等[1,2,3]。

 

2         GATA3与正常乳腺组织发生发展的关系

2.1 GATA3在正常乳腺组织中的表达

乳腺组织由乳腺导管上皮组织及基质细胞组成。导管上皮组织由双层上皮细胞构成（导管上皮细胞和肌上皮细胞），它们源于共同的多能祖细胞（不表达GATA3），由不同途径各自分化而成，类似TH1/TH2系统[7,8]。Kouros-Mehr等[3]发现导管上皮细胞（或称腔上皮，luminal cell）沿导管排列，分泌乳汁并表达GATA3。这些细胞被一层不表达GATA3的肌上皮细胞（或称基底细胞，myoepithelial/basal cell）包绕。除导管上皮细胞外，GATA3还表达于乳腺组织中的白色脂肪细胞前体和青春期的末端乳芽（terminal end buds，TEBs）结构中[9,10]。

2.2 GATA3与正常乳腺组织发生的关系

青春期之前，乳腺组织是一个原始的器官，包含了一个原始的导管上皮网络。在青春期开始后不久，末端乳芽结构在乳腺上皮顶端发育而成。末端乳芽由最外一层的帽细胞和内部多层体细胞构成，帽细胞被认为是由肌上皮祖细胞构成的，体细胞为导管上皮祖细胞。末端乳芽增生、分叉，并以分支样发生的过程侵入乳腺脂肪基质。在小鼠中，这一过程持续10-12周，这时成熟的导管分支已建立，并充满脂肪垫[11]。Kouros-Mehr等[3]发现GATA3是青春期小鼠乳腺导管上皮细胞最重要的转录因子，在末端乳体细胞中有GATA3的表达，而帽细胞中不表达GATA3。

GATA3对乳腺的正常发生是必需的[3]。Kouros-Mehr等[10]通过末端乳芽的微点阵分析显示GATA3在末端乳芽中是表达最高的转录因子。Kouros-Mehr等[3]发现青春期开始后，敲除GATA3基因的小鼠将出现严重的乳腺发育缺陷，表现为乳腺组织不能形成末端乳芽，导管上皮组织也不能侵入基质。5周后乳腺组织出现结构缺失，表现为不规则腔径及侧枝的缺失，表明GATA3在乳腺导管发生过程中具有促进延伸和分支的作用。Asselin-Labat[12]等发现将GATA3导入多能祖细胞（干细胞）中会引导其向导管上皮细胞分化成熟，证实GATA3是导管上皮细胞分化的关键调节因子。此外，Tong[9]等发现与GATA3在胸腺和导管上皮细胞的作用相反，在乳腺组织白色脂肪细胞前体中下调GATA3将导致脂肪细胞分化，说明GATA3的表达还可抑制脂肪细胞前体继续分化。因此，GATA3不仅能够促进乳腺细胞分化、乳腺导管延伸和分支，还可抑制乳腺组织中脂肪细胞的分化成熟。

2.3 GATA3与正常乳腺组织发展的关系

在成熟乳腺组织中，GATA3对导管上皮细胞的维持是必需的[3]。Kouros-Mehr等[3]发现成年小鼠在急性GATA3缺失的情况下，首先出现未分化的导管上皮祖细胞膨胀并伴随基底膜脱离。进一步分析显示，这些GATA3缺失的未分化细胞保持了导管上皮细胞的特征，并未转变为肌上皮细胞。然而，长期GATA3缺失将导致半胱天冬酶介导的导管上皮细胞死亡和泌乳不足。这可能是由于缺乏源于基底膜的生存信号。Asselin-Labat等[12]发现在成熟乳腺组织中GATA3缺失将导致严重的细胞缺陷，包括未分化的导管上皮细胞、无组织的导管、细胞间的粘附增强以及细胞的增生增加，表明GATA3在成熟乳腺组织中维持导管上皮完整和功能，充分引导导管上皮细胞分化是必需的。

在成熟乳腺组织中，急性GATA3缺失如何导致未分化的导管上皮祖细胞在死亡之前出现膨胀尚不清楚，但在皮肤和晶状体中也曾观察到这一特征[13,14]。这些研究表明在细胞分化和细胞生长周期的调节之间存在复杂的关系。有人推测由于GATA3能够抑制细胞的增殖所以急性GATA3缺失将导致细胞过度膨胀。但研究发现GATA3能够抑制细胞周期调节蛋白抑制因子p18INK4C，该抑制因子的作用为抑制细胞增殖，进而表明GATA3能够促进细胞增殖[15]。因此，GATA3在细胞分化和细胞生长周期的调节中的机制有待进一步的研究明确。

   

3  GATA3与乳腺癌发生发展的关系

3.1 GATA3与乳腺癌发生的关系

 Yang等[16]认为肿瘤细胞选择性地表达胚胎期形态发生时的调节因子以完成上皮细胞向间质细胞的转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。Mani 等[17]认为除了获得转化的动能，类EMT状态的获得将导致细胞具有干细胞性能.。最近，Gupta等[18]发现某些胚胎期调节因子能赋予细胞恶性特征，诸如侵袭性和无限繁殖性。乳腺导管上皮多能祖细胞中并不表达GATA3，但在正常乳腺发生发展过程中GATA3的作用却十分重要，可见GATA3是乳腺细胞胚胎期的调节因子之一，因而可能与乳腺癌的发生相关。此外，GATA3锌指结构区域的突变将导致GATA3与DNA结合能力的下降及丧失，乳腺癌发生初期也出现了上述情况，说明GATA3在乳腺癌发生中具重要作用[19]。

研究发现，乳腺上皮组织由导管上皮细胞（或称腔上皮、luminal cell，表达GATA3）和肌上皮细胞（或称基底细胞、myoepithelial/basal cell，不表达GATA3）构成。当前相关研究结果表明GATA3在不同乳腺癌分子亚型发生过程中的作用可能有所不同。Asselin-Labat等[12]发现在成熟乳腺组织中GATA3缺失导致严重的细胞缺陷，使乳腺细胞出现高度类似肿瘤细胞的特征，如具备侵袭性和转移特性。同样，Tlsty等[20]认为在成熟乳腺组织中GATA3功能的丧失将导致雌激素受体（ER）阴性、缺乏肌上皮标记表达的乳腺细胞增生，GATA3的缺失可能与具有类似特征的乳腺癌亚型的发生有关。另一方面，Pei 等[15]发现GATA3能抑制CDK抑制因子p18INK4c的转录，而缺乏INK4c的小鼠以较高的外显率自发地发生ER阳性的导管上皮细胞（腔上皮细胞，luminal细胞）肿瘤。INK4c作为GATA3的下游调节靶位，抑制luminal祖细胞增殖的同时能够抑制导管上皮型乳腺癌（或称luminal型乳腺癌、腔上皮型乳腺癌，指表达ER等导管上皮细胞标记的乳腺癌分子亚型）的发生。在人类乳腺癌中，INK4c低表达与GATA3高表达往往同时存在于luminal型乳腺癌中，但GATA3的表达或过表达能否直接诱发luminal型乳腺癌尚不明确。此外，Wilson等[21]发现GATA3是构成ERα信号通路所必需的，而luminal型乳腺癌高表达ERα，也说明GATA3的表达可能与luminal型乳腺癌发生有关。

3.2 GATA3与乳腺癌发展的关系

恶性肿瘤的发展往往表现为侵袭性和转移性[22]。 Kouros-Mehr等[23]在细胞水平发现人类乳腺癌细胞系中GATA3的表达水平与它们的转移能力负相关。转移性细胞系诸如MDA-MB-231细胞中GATA3低表达，相反无转移性的细胞系如MCF7细胞GATA3则高表达。同时他们在一些小鼠模型中发现GATA3的缺失与肿瘤转移相关，且晚期癌症和转移灶均不表达GATA3。在小鼠肿瘤种植模型中，他们进一步通过逆转录病毒将GATA3再次导入晚期乳腺肿瘤细胞，发现其能充分诱导肿瘤细胞分化，并且能显著抑制肿瘤肺转移。可见，GATA3与肿瘤的分化转移密切相关。

对乳腺癌发展的预后研究发现，GATA3的低表达与肿瘤高组织分级、低分化、淋巴结阳性、ER阴性状态、Her2/neu过度表达等表示预后较差的指标强烈相关[24,25,26]。但GATA3与乳腺癌预后的关系并不明确。Mehra等[25]发现，在预后很差的浸润性癌中GATA3为主要的低表达基因之一，GATA3低表达的肿瘤较高表达的肿瘤生存期明显缩短。Pei[15]的研究同样证实了这一点。但Voduc等[26]对3119例浸润性乳腺癌病例的研究发现，虽然单变量分析中GATA3的表达是预后较好的标志，但多变量（包括患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、ER状态、Her2状态等）分析中，GATA3并不是独立的预后因子。在ER阳性的患者中，无论是否接收三苯氧胺治疗，GATA3均不是独立的预后因子。Ciocca等[27]在一项10年随访研究中发现，GATA3阳性和阴性的肿瘤之间复发率和生存率无统计学差异。而在ER阳性并接受内分泌治疗的患者中，GATA3的表达具有中强度预后价值。Jacquemier [28]等发现，在240例接受激素治疗的ER阳性乳腺癌患者中，多变量分析显示GATA3、VPI（vascular peritumoral invasion，血管癌旁浸润）、Ki67、P53 的预后价值有显著统计学意义。

 

4 展望

综上所述，GATA3作为转录因子在正常乳腺组织及乳腺癌的发生发展中均起到重要的作用，但GATA3在不同亚型乳腺癌发生中的作用有所不同。目前GATA3的作用机制尚不明确，比较明确的是其与ER表达高度相关，GATA3在ER阳性乳腺癌中的预后价值也是当前研究的热点。进一步探究GATA3的下游基因靶点，寻找促进GATA3表达的旁分泌和邻分泌信号，通过基因技术明确GATA3与乳腺癌肿瘤细胞分化的关系具有重要意义。同时，诱导或抑制GATA3及其下游基因的表达能否用于治疗原发性乳腺癌或转移性乳腺癌，都是今后研究的方向。

 

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